研究進展 | 齊墩果酸與人類健康關系探討

本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

齊墩果酸（OA）為五環三萜類化合物，1908年首次被英國FB Power從olea europeae L.木樨植物的葉子中分離獲得，OA在果蔬（蘋果皮，油橄欖，木瓜，柿子，烏梅，大豆，枇杷，猴頭菌，山楂，養心菜等）和中草藥（人參，雷公藤，青葉膽全草、白花蛇舌草、女貞子，威靈仙，太白楤木，連翹，金龜盆，夏枯草，刺老鴉，夾竹桃，山茱萸，槲寄生等）中以游離或結合成苷的形式廣泛存在于果實和植物葉子的表皮膜中，形成蠟狀結構，對植物自身的生長取到防蟲、防病以及保濕作用，作為果蔬具有保健作用，作為藥物具有保肝、增強免疫、抑制血小板聚集、抗炎、抗變態、抗高血脂、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、降糖、抗菌、抗腫瘤等多方面的藥理作用。

研究進展

齊墩果酸通過影響PXR和pkcα與HSP90α和SRC1的結合而上調UGT1A1并拮抗炎癥

摘要：作者之前的研究表明，齊墩果酸（OA）可以通過激活PXR誘導HepG2細胞中的UGT1A1表達，并緩解1-萘異硫氰酸酯（ANIT）引起的炎癥損傷。佛波酯（PMA）激活PKCa可顯著下調UGT1A1的表達，并對抗OA對UGT1A1的誘導作用。本研究旨在探討基于PXR和PKCα與HSP90α和SRC1相互作用的OA上調UGT1A1和拮抗炎癥的分子機制。在HepG2細胞和大鼠中檢測PKCα、PXR和UGT1A1的表達，以及PKCα和PXR與HSP90α和SRC1的結合。PMA或ANIT誘導的PKCα激活導致高炎癥反應，增加PKCα向膜的轉移，伴隨著PKCα與HSP90α的結合減少，PXR與HSP90α的結合增加，從而降低了PXR的核易位及其與SRC1的結合，最終下調了UGT1A1的表達。OA顯著抑制PMA或ANIT誘導的PKCα向細胞膜的轉移，導致PKCα與HSP90α的結合增加，而HSP90α與PXR的結合減少。這有助于PXR進入細胞核并增加其與SRC1的結合，上調UGT1A1表達并抑制炎癥反應。OA可通過影響PXR和PKCa與HSP90a和SRC1的結合，上調UGT1A1的表達，最終拮抗炎癥損傷。

結論：總之，OA可以抑制炎癥引起的PKCα的激活，增加其與PXR在細胞質中結合HSP90α的競爭，促進PXR進入細胞核并與SRC1結合，最終上調UGT1A1的表達并抵抗炎癥損傷。有證據表明，OA可能作為一種更好的干預手段，用于臨床干預炎癥性肝細胞損傷。

Reference:

Zhu S Q, Gu Q, Meng C, et al. Oleanolic acid up-regulated UGT1A1 and antagonized inflammation by affecting the binding of PXR and PKCα to HSP90α and SRC1[J]. Phytotherapy Research, 2025, 39(7): 3167-3181. DOI:10.1002/ptr.8515.

齊墩果酸通過控制腸道菌群改善高尿酸血癥小鼠腸屏障的完整性及尿酸轉運蛋白的表達

摘要：高尿酸血癥（HUA）是一種全球流行的代謝性疾病，其特征是尿酸（UA）的產生和排泄不平衡。在這項研究中發現，齊墩果酸（OA），一種天然的五環三萜，有效地減少了C57BL/6J小鼠的HUA和相關的腎損傷。12周的OA干預顯著且劑量依賴性地降低了血清和尿液中的UA和肌酐水平，同時抑制了HUA小鼠的肝臟黃嘌呤氧化酶活性。機理分析表明，OA調節腎臟和小腸中包括ABCG2、GLUT9和URAT1在內的尿酸轉運蛋白的表達。此外，OA恢復了HUA小鼠的腸道菌群平衡，增加了短鏈脂肪酸的產生，并增強了HUA小鼠腸道緊密連接蛋白的表達，從而改善了HUA小鼠的腸道屏障完整性。因此，使用糞便微生物群移植（FMT）來說明腸道微生物群在OA緩解小鼠HUA中的主要中介作用。與未處理的HUA小鼠相比，接種OA處理的HUA大鼠的血液和尿液UA水平顯著降低，腎臟損傷減少，腸道菌群平衡改善（P < 0.05）。此外，FMT使受體小鼠的尿酸轉運蛋白表達正常化，并加強腸道緊密連接。這些研究強調OA主要通過調節腸道微生物群、調節尿酸轉運蛋白表達和加強腸道屏障完整性來緩解HUA，為其在管理HUA及相關并發癥方面的預防潛力提供了新的見解。

結論：總之，本研究證明，OA（一種天然的生物活性物質）作為HUA的輔助干預手段具有顯著潛力。OA不僅能夠降低UA水平，還能緩解HUA相關表型，如HUA小鼠的腎臟損傷和腸道屏障完整性受損。OA緩解HUA的機制涉及對腎和腸道尿酸轉運蛋白的調節，包括ABCG2、GLUT9和URAT1，這些轉運蛋白維持UA的體內平衡。此外，OA干預改善了腸道微生物群的多樣性和豐富度，恢復了腸道微生物群的平衡，并增強了SCFAs的產生，SCFAs對于維持腸道健康至關重要。OA對腸道微生物群的調節在緩解HUA小鼠的腸道損傷、改善腸道屏障和減少全身性炎癥中起著關鍵作用。未來，可以使用無菌小鼠來確定微生物群的主導作用，并進一步鑒定具有緩解HUA潛力的特定益生菌。總體而言，本研究為OA作為HUA及相關代謝紊亂干預劑的可能性提供了新的見解。

Reference:

Zhang T T, Liu S Y, Liu S L, et al. Oleanolic acid alleviates hyperuricemia via gut microbiota control the integrity of gut barrier and the expressions of urate transporter in mice[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2025, 73(10): 5899-5914. DOI:10.1021/acs.jafc.4c09270.

齊墩果酸激活JNK-Sp1-DJ-1軸以促進多巴胺能神經元中線粒體自噬介導的神經保護作用用于帕金森病的干預

摘要：帕金森病（PD）是一種以線粒體功能障礙和氧化應激為特征的常見神經退行性疾病。齊墩果酸是一種天然的肝臟保護化合物，在PD干預中顯示出不確定的效果。本研究使用1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）誘導的細胞模型和1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導的小鼠PD模型，研究了齊墩果酸的神經保護作用及其潛在機制。在體外，齊墩果酸通過減少線粒體功能障礙和PD細胞中活性氧的積累，表現出多巴胺能神經保護作用。它上調了噬絲蛋白DJ-1，增強了通過噬絲作用將受損線粒體鎖定到自噬細胞中。DJ-1的敲除減弱了齊墩果酸的神經保護作用，證實了DJ-1在齊墩果酸作用中的作用。在體內，對MPTP誘導的PD小鼠進行齊墩果酸預處理可以預防PD樣運動癥狀，減少黑質中的神經元死亡，并減輕紋狀體神經退行性變。齊墩果酸后處理不僅減少了這些影響，還增加了黑質和紋狀體中的Bcl-2和DJ-1水平。在體外，烯丙醇酸激活JNK進行Sp1上調和核易位，從而誘導DJ-1的表達。計算模型預測，烯丙醇酸可能與JNK相互作用，這表明這種結合可能是JNK-Sp1-DJ-1軸激活以進行噬絲體驅動的神經保護所必需的。這些結果突顯了齊墩果酸作為干預劑通過JNK-Sp1-DJ-1途徑在帕金森病預防和干預中的潛力。需要進一步的研究來驗證其有效性。

結論：研究證明齊墩果酸通過減輕線粒體功能障礙、減少活性氧和促進線粒體自噬，在實驗性帕金森病模型中表現出顯著的神經保護作用。這些作用針對了帕金森病進展的關鍵病理機制。在預處理和后處理范式中，齊墩果酸均能有效預防或改善帕金森病運動癥狀，并減少動物模型中的多巴胺能神經元死亡。此外，后處理齊墩果酸導致Bcl-2和DJ-1的上調，這對于黑質和紋狀體的細胞存活和線粒體自噬至關重要。此外，齊墩果酸激活JNK-Sp1途徑并增強DJ-1表達以促進線粒體自噬，這突顯了其促進神經元存活的多重作用機制。這些發現表明齊墩果酸可以緩解帕金森病癥狀，并針對該疾病潛在的病理生理機制。

Reference:

Yang H B, Lee C H, Nhung N T, et al. Oleanolic acid activates the JNK-Sp1-DJ-1 axis to promote mitophagy-mediated neuroprotection in dopaminergic neurons for Parkinson’s disease treatment[J]. Archives of Pharmacal Research, 2025, 48(6): 528-548. DOI:10.1007/s12272-025-01550-4.

齊墩果酸通過靶向HSP90β-ODC1通路介導的多胺合成重塑Th17細胞緩解潰瘍性結腸炎

摘要：背景：潰瘍性結腸炎（UC）是腸梗阻性腸病（IBD）的一個亞型，其特征是結腸和直腸的慢性梗阻。其發病機制與粘膜免疫應答失調和腸道屏障功能障礙密切相關。雖然齊墩果酸（OA）是一種天然五環三萜類化合物，顯示出干預UC的潛力，但其精確的分子靶點和潛在機制仍知之甚少。

目的：本研究旨在研究OA在硫酸右旋糖酐鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎中的干預效果和分子機制，特別關注腸道Th17細胞的調節和多胺生物合成。

方法：在小鼠中建立DSS誘導的結腸炎模型，并用OA干預。通過DAI評分、組織病理學和屏障完整性分析評估干預效果。通過流式細胞術和基因表達譜對腸道Th17細胞亞群進行表征。通過蛋白質印跡和靶向代謝物檢測評估多胺生物合成。使用生物信息學和AAV介導的過表達模型來探索HSP90β-ODC1通路在OA介導的Th17重塑中的作用。應用SPR和Lip-MS評估HSP 90β作為OA靶點的可能性。在體外，從小鼠脾臟分離幼稚（CD 44-CD 62L+）T細胞，并誘導分化為致病的/非致病的Th17亞群，以驗證OA對Th17分化和多胺生物合成的影響。

結果：OA干預顯著改善DSS誘導的結腸炎，表現為體重、疾病活動指數、結腸長度和組織病理學的改善。OA還恢復了被破壞的化學和上皮屏障。從機制上講，OA通過抑制其致病性狀和增強抗感染表型來重塑腸道Th17細胞亞群。這種效應是通過抑制Th17細胞中與多胺合成相關的通路來介導的。值得注意的是，生物信息學和藥理學分析確定HSP90β-ODC1軸是OA下調的關鍵途徑。體外和體內過表達HSP 90β部分逆轉了OA對Th17細胞亞型和多胺生物合成的調節作用。

結論：本研究表明，OA通過重塑腸道Th17亞群和通過抑制多胺合成恢復黏膜免疫平衡來減輕DSS誘導的結腸炎，HSP90β-ODC1途徑是一個關鍵的介導因子。這些研究結果支持OA作為一種有前途的干預劑，用于UC的粘膜免疫調節和腸道屏障保護。

結論：數據表明，OA通過靶向HSP90β來減少ODC1介導的多胺合成，從而重塑腸道Th17細胞表型—特別是通過抑制致病性Th17亞群并促進非致病性Th17亞群，從而緩解了DSS誘導的小鼠潰瘍性結腸炎。此外，上調HSP90β的表達會逆轉OA的保護作用。這些發現闡明了OA作用背后的免疫調節機制，并表明它可能作為一種天然化合物用于UC黏膜炎癥的干預。

Reference:

Yuan Y Y, Tian Y S, Zhao Z Q, et al. Oleanolic acid alleviates ulcerative colitis by remodeling Th17 cells via targeting HSP90β-ODC1 pathway-mediated polyamine synthesis[J]. Phytomedicine, 2025, 148: 157441.DOI:10.1016/j.phymed.2025.157441.

翻譯/撰寫：羅敬（實習）

編輯：王佳紅；責任編輯：孫勇

封面圖片來源：圖蟲創意

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