北京
8月3日消息，近日，“AI+新藥研發(fā)研討會：從靶點(diǎn)到交易”在深圳舉行。分子之心創(chuàng)始人許錦波在會上表示，AI帶來的變化不只是提高結(jié)構(gòu)預(yù)測速度，更是推動生物藥研發(fā)從“大規(guī)模篩選”轉(zhuǎn)向“可編程設(shè)計”，即先定義靶點(diǎn)、表位、分子形式和性能要求，再由AI生成候選分子，并通過濕實驗反饋持續(xù)迭代。
據(jù)介紹，目前分子之心已在納米抗體、環(huán)肽等分子模態(tài)上獲得階段性實驗結(jié)果，覆蓋TNFα、PD-L1、MDM2等十余個不同類型靶點(diǎn)。其中，針對TNFα設(shè)計并測試的14個納米抗體中，有7個顯示結(jié)合活性，最優(yōu)候選分子的結(jié)合親和力達(dá)到51皮摩爾；針對PD-L1設(shè)計的30個候選納米抗體中，有26個獲得實驗命中。
在環(huán)肽方面，MDM2項目的21個AI設(shè)計候選環(huán)肽中，有16個顯示可檢測結(jié)合，最佳KD為13.7微摩爾；PD-L1項目的19個候選中，有6個顯示結(jié)合信號。分子之心表示，相關(guān)結(jié)果仍需要進(jìn)一步進(jìn)行功能和成藥性驗證，但初步顯示其方法能夠跨越VHH與環(huán)肽兩類不同分子模態(tài)，生成可進(jìn)入實驗驗證的候選序列。
除了結(jié)合能力，分子之心還嘗試將表達(dá)、純度和聚集等可開發(fā)性指標(biāo)前移至AI設(shè)計階段。在10毫升規(guī)模的CHO細(xì)胞表達(dá)實驗中，多批AI從頭設(shè)計的VHH-Fc候選表達(dá)量達(dá)到數(shù)百毫克/升，部分超過1克/升。針對GPCR靶點(diǎn)CCR7，從頭設(shè)計VHH的瞬時表達(dá)量均超過0.5克/升，純度達(dá)到90%至99%，其中多個分子被驗證為特異性結(jié)合分子。
在另一個受低表達(dá)和聚集問題制約的融合蛋白項目中，AI通過重新設(shè)計蛋白骨架，使候選分子的表達(dá)量提高約200倍，單體比例達(dá)到約90%。
支撐上述應(yīng)用的是分子之心自主研發(fā)的AI原生生物經(jīng)濟(jì)操作系統(tǒng)MoleculeOS（MOS）。據(jù)介紹，該平臺建立在自研蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型、結(jié)構(gòu)預(yù)測和分子設(shè)計技術(shù)之上，將任務(wù)定義、候選生成、多維評估以及實驗反饋組織為研發(fā)工作流。MOS的重要技術(shù)底座之一，是分子之心自主研發(fā)的多模態(tài)蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型NewOrigin（達(dá)爾文），用于新蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)的生成、評估與優(yōu)化。
許錦波認(rèn)為，隨著AI進(jìn)入實驗驗證階段，生物藥立項的核心問題也將從“能否篩選到一個活性分子”，逐漸轉(zhuǎn)向“能否定義一個可計算、可驗證的設(shè)計空間”。親和力、選擇性、表達(dá)、穩(wěn)定性和作用機(jī)制等目標(biāo)，可以在項目開始階段同步進(jìn)入設(shè)計，并通過少量候選分子的實驗結(jié)果驗證核心科學(xué)假設(shè)。
不過，從獲得具有結(jié)合活性的候選分子到形成真正的新藥，仍需要經(jīng)過進(jìn)一步功能、成藥性、臨床前以及臨床驗證。AI大分子設(shè)計目前更多體現(xiàn)出的價值，是為項目選擇、候選設(shè)計和早期實驗驗證提供新的技術(shù)路徑。（定西）
本文來源：網(wǎng)易智能
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