Cell Rep｜金穎團隊揭示ERK1/2行使核心樞紐功能守護人胚胎干細胞特性的機制

人胚胎干細胞（hESC）具有無限自我更新和多能性兩大核心特性，是研究人類早期胚胎發(fā)育和再生醫(yī)學的重要模型。始發(fā)態(tài)（primed）hESC的多能性維持依賴于生長因子介導的信號通路的精確調(diào)控，其中ERK1/2作為MAPK通路的核心激酶發(fā)揮關鍵作用。然而，ERK1/2在始發(fā)態(tài)hESC中的功能長期存在爭議：它究竟是維持多能性的必要條件，還是推動分化的起始信號？不同研究得出看似矛盾的結論，而這一矛盾背后存在深刻的方法學原因——以往對ERK1/2的研究多依賴藥物抑制或RNA干擾，不僅作用短暫且難以完全消除ERK1/2活性，更無法克服ERK1與ERK2之間顯著的功能代償。因此，在真正實現(xiàn)ERK1/2完全消除的遺傳學背景下重新審視其功能，成為破解這一爭議的關鍵。

近日，上海交通大學醫(yī)學院/中科院上海營養(yǎng)與健康研究所金穎團隊在Cell Reports雜志發(fā)表題為ERK1/2 function as a centralhub safeguarding primed human embryonic stem cell identity via multifaceted regulatory networks的研究論文，通過基因操作證明了ERK1/2以劑量依賴方式?jīng)Q定primed hESC細胞命運：適度激酶活性維持始發(fā)態(tài)多能性，活性過高驅(qū)動中內(nèi)胚層分化，而活性喪失則導致滋養(yǎng)層樣分化。ERK1/2通過轉錄調(diào)控、信號通路交叉、表觀遺傳調(diào)控，成為維持primed hESC身份的多層分子網(wǎng)絡的核心調(diào)控樞紐。

研究團隊通過分步CRISPR-Cas9n編輯，構建了ERK1單敲除、ERK2單敲除及可誘導ERK1/2雙敲除hESC系。利用這些細胞模型，他們發(fā)現(xiàn)單獨敲除ERK1或ERK2時另一同源蛋白可代償性維持多能性，在雙敲除實現(xiàn)ERK1/2活性消除后，hESC有序退出primed多能態(tài)并特異性激活滋養(yǎng)層分化程序。在此基礎上，研究者將野生型（WT）、激酶失活型（KD）、持續(xù)活化型（GOF）及可控核轉位型（ERT2）ERK2分別回補至雙敲除細胞：野生型可有效挽救多能性，激酶失活或胞質(zhì)滯留型僅部分挽救，而持續(xù)超活化則啟動中內(nèi)胚層分化。這一"失活-回補"實驗體系確立了ERK1/2的劑量依賴性命運調(diào)控，并證明完整激酶活性與核定位是維持primed多能性的雙重必要條件。

在機制層面，團隊整合RNA-seq、蛋白質(zhì)組學、磷酸化蛋白質(zhì)組學、p-ERK1/2互作組、ATAC-seq和CUT&Tag等多組學數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析了ERK1/2下游調(diào)控網(wǎng)絡。轉錄層面，ERK1/2直接調(diào)控FOS/AP-1、MYC和ZIC2：ERK1/2活性過高時FOS/AP-1驅(qū)動中內(nèi)胚層分化，而其活性不足時導致MYC和ZIC2下調(diào)，解除對滋養(yǎng)層程序的抑制。信號通路層面，ERK1/2通過維持YAP1的抑制性磷酸化以及通過CTDSPL2限制SMAD1/5活性，實現(xiàn)對YAP1和BMP信號的精準制衡；ERK1/2缺失后，YAP1-TEAD與p-SMAD1/5入核激活滋養(yǎng)層基因。表觀遺傳層面，ERK1/2經(jīng)MYC-Ac-CoA軸維持H3K27ac水平及開放染色質(zhì)，同時調(diào)控CDK1-EZH2軸以防止多能性基因位點異常積累H3K27me3。這些層面的調(diào)控以ERK1/2為核心樞紐相互作用，共同維持多能性基因激活與分化基因沉默的動態(tài)平衡。

ERK1/2作為核心樞紐，整合轉錄因子調(diào)控、YAp1/BMP信號通路交叉對話與H3K27ac/H3K27me3表觀遺傳修飾，維持始發(fā)態(tài)hESC多能性

該研究將以往關于ERK1/2"促分化還是維持多能性"的長期爭議統(tǒng)一為劑量與核定位依賴的命運調(diào)控模型——不是非此即彼的"開關"，而是由活性水平精確調(diào)控的命運的"變阻器"。這一模型豐富了我們對ERK1/2在primed hESC中作用方式的認知，也為優(yōu)化多能干細胞培養(yǎng)和定向誘導體系提供了重要依據(jù)。

中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生周逸凡為該論文的第一作者，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所/上海交通大學醫(yī)學院金穎研究員為該研究的通訊作者。該研究還得到上海交通大學醫(yī)學院李令杰研究員的協(xié)助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117675

制版人：十一

學術合作組織

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