上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
成骨細胞旁分泌功能障礙，導致骨形成減少和骨吸收增加，從而引發骨質疏松（Osteoporosis，OP）。成骨細胞中骨調節素（OMD）旁分泌紊亂會促進破骨細胞活化，并增強 NF-κB 受體活化因子配體（RANKL）介導的骨吸收。然而，調控 OMD 分泌的上游靶點，目前仍不清楚。
四川大學華西口腔醫院林云鋒教授、馬文娟醫生，西南醫科大學附屬口腔醫院肖金剛教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發表了題為：Targeting ETS1 to regulate osteoporosis mediated by osteoblast paracrine dysfunction 的研究論文。
該研究表明，靶向沉默ETS1，可改善由成骨細胞旁分泌功能障礙介導的骨質疏松。
骨質疏松（OP）是一種年齡相關骨骼疾病，其特征為骨密度降低、骨微結構受損以及骨脆性增加。其核心病理生理機制與骨轉換失衡有關，表現為成骨不足和破骨增強。衰老、雌激素缺乏和慢性炎癥會導致干細胞線粒體穩態紊亂及能量代謝異常，這是誘發骨質疏松的重要因素之一。
之前的研究發現，炎癥因子和衰老相關因子會抑制骨髓間充質干細胞（BMSC）的成骨分化能力，從而損害骨再生。其中，炎癥因子白細胞介素-1β（IL-1β）在骨質疏松的微環境中持續分泌，是成骨細胞旁分泌異常、成骨與破骨平衡失調以及骨微結構破壞的關鍵因素。然而，IL-1β 影響成骨細胞旁分泌作用的確切機制，目前尚不清楚。
ETS 是一類僅存在于后生動物中的轉錄因子家族，與組織發育和癌變密切相關，其家族成員 ETS1 參與多種生物學過程，包括干細胞發育、細胞衰老、腫瘤細胞增殖和遷移。有研究表明，IL-1β 可通過介導 ETS1 表達上調，加劇幽門螺桿菌感染后的炎癥反應。此外，IL-1β 還能在肝細胞中促進 ETS1 表達增加，進而通過叉 FOXO1 抑制糖異生并調控米色脂肪的形成。但 ETS1 在骨質疏松中的作用仍需深入研究。近期有研究顯示了 ETS1 在骨再生中的潛在價值，成纖維細胞中的 ETS1 可驅動 RANKL 的轉錄激活，從而介導骨吸收和軟骨損傷，導致類風濕性關節炎的發生。因此，研究團隊推測，ETS1 是 IL-1β 介導的骨質疏松中旁分泌異常的關鍵靶點，這可能有助于闡明炎癥微環境下骨形成受抑和骨吸收增強的機制。
在這項新研究中，研究團隊發現，IL-1β介導的骨丟失與ETS1表達上調相關。ETS1 通過蛋白質-蛋白質相互作用，激活雌激素受體β（ESR2）的泛素化降解，從而抑制骨調節素（OMD）轉錄激活。沉默或敲除 ETS1，可逆轉 IL-1β 引起的 OMD 旁分泌異常，促進骨形成并抑制骨吸收。此外，基于四面體框架核酸（tFNA）和核酸適配體 CH6，研究團隊構建了一種靶向骨骼的沉默策略（tFNA/CH6@siEts1），將 siEts1 遞送至成骨細胞，以靶向沉默 ETS1，進而調控成骨細胞旁分泌。該策略在骨質疏松小鼠模型中顯著緩解了骨質流失。
該研究的核心發現：
ETS1 通過抑制成骨細胞分泌的骨調節素（OMD）旁分泌作用，促進骨吸收；
ETS1 介導的 ESR2 泛素化和降解抑制了 OMD 的分泌；
tFNA 提高了 siEts1 的穩定性和細胞攝取效率；
tFNA/CH6@siEts1 將 siEts1 遞送至成骨細胞并抑制骨質流失。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00172-8
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