一次創(chuàng)造性的實驗設(shè)計，讓他獨享諾貝爾獎

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利根川進(jìn)（1939-2026） 圖源：麻省理工學(xué)院

撰文｜知識分子

2026年7月11日，麻省理工學(xué)院教授、1987年諾貝爾獎得主利根川進(jìn)（Susumu Tonegawa）辭世，享年86歲。

他是第一位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的日本科學(xué)家。

麻省理工學(xué)院官方在7月15日發(fā)布的紀(jì)念文章中提到，利根川進(jìn)取得了兩項具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)：其一是闡明免疫系統(tǒng)如何產(chǎn)生抗體多樣性，其二是揭示大腦形成記憶的機制。[1]

（一）

利根川進(jìn)1939年出生于日本名古屋，1959年考入京都大學(xué)?！顿愊壬贰笆耪摺睓谀康睦ㄟM(jìn)紀(jì)念文章提到，他原來念的是化學(xué)，但大四時讀到法國科學(xué)家弗朗索瓦·雅各布（Fran?ois Jacob）和雅克·莫諾（Jacques Monod）關(guān)于基因調(diào)控的研究，從此對當(dāng)時新興的分子生物學(xué)產(chǎn)生濃厚興趣。[2]

1963年，利根川進(jìn)到美國加州大學(xué)圣地亞哥分校生物系就讀。五年后，他獲得博士學(xué)位，并開始在索爾克研究所的雷納托·杜爾貝科（Renato Dulbecco）實驗室從事博士后研究。杜爾貝科實驗室后來走出了包括杜爾貝科本人和利根川進(jìn)在內(nèi)的5位諾獎得主。獲得諾獎已屬不易，能夠建立一個持續(xù)孕育杰出科學(xué)家的研究環(huán)境，則更為難得。[2]

1971年，在美國沒法續(xù)簽簽證的利根川進(jìn)，到瑞士巴塞爾免疫研究所工作。

在這里，他進(jìn)入了一個競爭激烈的研究紅海。北京大學(xué)教授饒毅在其《生物學(xué)概念與途徑》一書中，介紹過利根川進(jìn)的這段經(jīng)歷。

“他在37歲時的一個實驗設(shè)計，解決了一個重要免疫學(xué)問題，于48歲獲得諾貝爾獎?！别堃氵€在個人微信公號“饒議科學(xué)”中這樣寫到。

“抗體是很多動物中起免疫功能至關(guān)重要的分子。它是免疫球蛋白。人的一生遇到很多抗原，那么怎么產(chǎn)生很多很多（1016）種的抗體呢？是由很多基因，紛紛對應(yīng)以后都要遇到的抗體？還是很少的基因，想辦法組合出很多抗體？這個問題的提出、各種各樣的可能答案探討，有了幾十年，等到利根川進(jìn)加入的1970年代，成為很多人投入的研究紅海，競爭激烈。”[3]

在饒毅看來，利根川進(jìn)是“較為少見的靈光乍現(xiàn)的日本科學(xué)家”。加入研究紅海之初，年紀(jì)輕輕的利根川進(jìn)其實既無特別想法，實驗設(shè)計和做法也模仿其他人。但到了1976年，他突然發(fā)表一篇文章，實驗設(shè)計與眾不同，而且簡單巧妙，一舉解決免疫球蛋白多樣性的原理：有限的基因進(jìn)行多元重組編碼大量抗體。這一工作當(dāng)時令人心服口服。實驗設(shè)計的巧妙，是利根川進(jìn)1987年獨享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的重要因素。[3]

利根川進(jìn)的實驗設(shè)計與實驗結(jié)果。圖源：饒毅《生物學(xué)概念與途徑》

據(jù)《賽先生》，利根川進(jìn)在其自述中也回憶起巴塞爾這段研究往事：

剛開始，利根川進(jìn)對免疫學(xué)幾乎一無所知。“參加研討會，完全聽不懂報告人的發(fā)言。更糟糕的是，我根本想不出什么新點子?！薄拔乙贿呴喿x教科書，一邊向所內(nèi)的研究人員請教，試圖尋找一些自己能夠挑戰(zhàn)的、有趣的免疫學(xué)問題?！盵2] [4]

利根川進(jìn)選擇了抗體多樣性來源這個大問題。許多研究者試圖從抗體的氨基酸序列尋找答案。利根川進(jìn)則意識到，蛋白質(zhì)序列歸根結(jié)底由基因決定，必須直接研究DNA。他首先通過測定DNA-RNA雜交的速率，來探究B細(xì)胞中與抗體相關(guān)的基因數(shù)量。他還認(rèn)為其他實驗室的mRNA純度不夠，并將mRNA純度提高到98%，同時改用變異較少的λ型抗體輕鏈重復(fù)實驗，再次證明抗體基因數(shù)量有限。[2] [4]

在此基礎(chǔ)上，利根川進(jìn)用實驗驗證了德雷爾-貝內(nèi)特假說（Dreyer–Bennett hypothesis）。該假說認(rèn)為，編碼抗體可變區(qū)的V基因與編碼恒定區(qū)的C基因在胚胎細(xì)胞中彼此分離，隨后在B細(xì)胞發(fā)育過程中重新組合。[2] [5]

利根川進(jìn)分別從胚胎小鼠體內(nèi)，以及成熟小鼠骨髓瘤細(xì)胞當(dāng)中提取DNA，發(fā)現(xiàn)胚胎細(xì)胞中的V基因和C基因相互分離；而能夠產(chǎn)生抗體的骨髓瘤細(xì)胞中，兩者已經(jīng)連接在一起。這一結(jié)果首次直接證明，B細(xì)胞從造血干細(xì)胞產(chǎn)生并逐漸成熟的過程中，抗體基因會發(fā)生重組，由此生成多樣化的抗體。[2] [5]

“我至今仍忘不了看到結(jié)果的那一天。那是一個寒冷冬日的清晨，研究所里幾乎沒有人。我查看了前一天放入伽馬射線計數(shù)器的樣品，心想：‘竟然得到了這么有趣的結(jié)果。’”利根川進(jìn)回憶道[2] [4]。

當(dāng)然，有趣結(jié)果不是那么容易得到的。曾在麻省理工學(xué)院和清華大學(xué)擔(dān)任教授的劉國松說，利根川進(jìn)做這些實驗的時候極其艱難，長期出不了結(jié)果，甚至被當(dāng)時的實驗室負(fù)責(zé)人解雇，不許再進(jìn)實驗室。據(jù)稱他是翻墻進(jìn)去，把那些實驗做完的。

（二）

1981年，利根川進(jìn)加入麻省理工學(xué)院。自此，他在這里工作長達(dá)40多年。

利根川進(jìn)喜歡挑戰(zhàn)不同的領(lǐng)域。20世紀(jì)90年代初，他轉(zhuǎn)向神經(jīng)生物學(xué)，轉(zhuǎn)向腦科學(xué)，研究記憶形成的機制。

劉國松說，1994年麻省理工學(xué)院收到一筆大額捐贈，校方判斷神經(jīng)科學(xué)將是未來科學(xué)的前沿，決定用這筆錢建一個神經(jīng)科學(xué)研究中心，由利根川進(jìn)出任組建者。他決定建立世界上第一個”學(xué)習(xí)與記憶研究中心"。1996年，劉國松成為他招進(jìn)中心的第三位教授，領(lǐng)導(dǎo)一個獨立的實驗室，在那里待了九年。

2022年，他在接受麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所官方媒體采訪時說：“當(dāng)初我立志成為科學(xué)家時，選擇研究方向的評判標(biāo)準(zhǔn)只有一個：待攻克的科學(xué)難題是否有意思，我是否心生好奇。我從不會考量別的因素，比如這條路風(fēng)險會不會太大？貿(mào)然踏入陌生領(lǐng)域，還能不能順利推進(jìn)自己的學(xué)術(shù)生涯？我只是順從內(nèi)心的好奇與直覺去前行?！盵1]

劉國松感嘆，一個人在自己極熟的領(lǐng)域做到了頂，卻掉頭走進(jìn)一個完全陌生的領(lǐng)域，這件事本身就不尋?！@樣做的諾獎得主其實不止利根川進(jìn)一個，據(jù)他所知至少有三四位。原因大概是一樣的：他們認(rèn)為大腦的問題比自己原來研究的問題更重要。身邊很多人不理解利根川進(jìn)：免疫學(xué)是他的天下，何必去做神經(jīng)科學(xué)？“有一次我對他說：我知道你為什么轉(zhuǎn)——你還想再拿一個諾貝爾獎。他笑著看了看我，沒說話。”

麻省理工學(xué)院官方新聞稿稱，過去二十年間，利根川進(jìn)的實驗室在記憶研究領(lǐng)域取得多項重大發(fā)現(xiàn)。2013年，他與團隊發(fā)文稱，成功在大腦海馬體中鑒定出記憶印跡（engram）。這類印跡儲存著情景記憶，也就是對親身經(jīng)歷的記憶，由海馬體內(nèi)特定神經(jīng)元集群承載。此外，借助光遺傳學(xué)技術(shù)，在小鼠形成一段全新記憶的同時重新激活其體內(nèi)已有的記憶印跡，便能向小鼠腦中植入虛假記憶。[1]

利根川進(jìn)實驗室后續(xù)研究證實，記憶印跡并非只存在于海馬體，而是儲存在一套分布廣泛的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，橫跨多條腦環(huán)路。晚年他長期投身“知識記憶”印跡研究，旨在解析抽象記憶的底層核心機制。[1]

劉國松回憶，在麻省理工學(xué)院那九年，自己身邊站著的就是這樣的人。當(dāng)時系里同時有五位諾貝爾獎得主。“我科學(xué)性格中最要緊的那一部分——相信自己有能力做出重大的工作——就是在那時形成的：與這樣一群人日常共事，你會慢慢生出一種底氣，相信自己的判斷。而利根川進(jìn)在其中占了很重的一塊。”

“我有時想，中國人這么聰明，為什么至今很少有人做出諾獎級的工作？我認(rèn)為原因之一，是很少有人完全追隨自己內(nèi)心的聲音，堅持自己的判斷，把自己認(rèn)為重要的事情做到底，而不在意周遭世俗的眼光。”劉國松說。

（三）

利根川進(jìn)的人生中，也有意難平。

他的得意弟子之一，是本科和碩士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)的劉旭。劉旭從貝勒醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)后，到了利根川進(jìn)實驗室做博士后，是2013年記憶印跡（engram）論文的一位關(guān)鍵作者。

利根川進(jìn)的得意弟子劉旭（右）與Steve Ramirez獲2014年American Ingenuity Award。

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授丁澦，曾經(jīng)撰文紀(jì)念這位英年早逝的同窗好友。

他們給小鼠移植虛假記憶的杰出工作入選《科學(xué)》評選的2014年度全球十大科學(xué)突破。劉旭及其合作伙伴斯蒂夫·拉米雷斯（Steve Ramirez）因為操縱記憶的突破性工作獲得2014年度美國史密森尼創(chuàng)造力大獎（Smithsonian American Ingenuity Award），并兩次受邀在廣為互聯(lián)網(wǎng)科技迷所熟知的TED大會演講。[6]

2015年，劉旭被西北大學(xué)聘為神經(jīng)生物學(xué)系助理教授。但就在當(dāng)年2月8日，劉旭在芝加哥寓所因突發(fā)疾病驟然離世。利根川進(jìn)非常痛心，他在劉旭的追思會上說：“劉旭是標(biāo)記和操縱記憶領(lǐng)域研究的第一人，他的貢獻(xiàn)會永遠(yuǎn)留在人類的集體記憶中?！盵6]

在此之前，他的兒子利根川佐藤（Satto Tonegawa）的離去，更是讓利根川進(jìn)無比傷痛。

利根川佐藤當(dāng)時不到19歲，是麻省理工學(xué)院大一新生。麻省理工學(xué)院官方為此發(fā)過紀(jì)念文章，透露他2011年10月在宿舍內(nèi)離世。利根川佐藤精通鋼琴與大提琴兩種樂器。2010年夏天，還是高中生的利根川佐藤就到麻省理工學(xué)院亞歷山大?范?奧德納爾登教授實驗室實習(xí)，參與調(diào)控神經(jīng)元遷移的基因回路相關(guān)研究。范?奧德納爾登評價，佐藤展現(xiàn)出遠(yuǎn)超同齡人的科研天賦。[7]

利根川進(jìn)逝世后，他的博士弟子、DeepMind研究科學(xué)家Chen Sun在社交媒體寫下了這樣的紀(jì)念文字（注：中文版本系《知識分子》借助豆包翻譯）：

“每當(dāng)我思索何為勇氣，腦海中便浮現(xiàn)出利根川進(jìn)。他兩度轉(zhuǎn)換研究領(lǐng)域，從頭研習(xí)全部知識。每當(dāng)我思索何為偉大，眼前仍是利根川進(jìn)。他矢志求索，只為造福人類。每當(dāng)我思索何為堅韌，心中所念依舊是利根川進(jìn)?！?/p>

“我們都聽過一件趣聞：某次到中國參加學(xué)術(shù)會議，他登長城時執(zhí)意和眾人比賽沖向頂峰，一眾年輕人步履遠(yuǎn)不及他，令他滿心疑惑?！?/p>

“紀(jì)貫之的這首和歌，恰好道盡我心中的悵惘，想來所有痛失良師之人，都能共情這份心緒：花色花香一如往昔，唯念當(dāng)年栽花之人?！?/p>

劉國松則說，好萊塢有部動畫片叫《尋夢環(huán)游記》（Coco），里面講人會死兩次：第一次是肉體的死亡，第二次是當(dāng)世上再沒有一個人記得你的時候——那時你才真正地過去了。

“他留下了偉大的工作，永遠(yuǎn)不會被忘記?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

• [1]https://news.mit.edu/2026/mit-professor-susumu-tonegawa-renowned-molecular-biologist-nobel-laureate-dies-0715
• [2]https://mp.weixin.qq.com/s/Gt1tx_3EJPkbI5gdMav49g
• [3]https://mp.weixin.qq.com/s/jjuWeVsCagpugqbFcjYijw
• [4]https://brh.co.jp/s_library/interview/79/
• [5] https://medium.com/biotechnology-by-tsb/organization-of-immunoglobulin-genes-part-7-antibody-basics-8059538f304e
• [6] https://m.guokr.com/article/440027
• [7] https://news.mit.edu/2011/obituary-tonegawa