賽業(yè)生物基因治療團隊自研AI-AAV載體，開創(chuàng)眼底病微創(chuàng)基因治療全新范式

2026年7月，賽業(yè)生物基因治療研究團隊，聯(lián)合廣東省生物技術(shù)研究院、暨南大學，在Molecular Therapy Advances上發(fā)表了題為AI-engineered AAV Capsid Enables Intravitreal Delivery for the Treatment of Diverse Retinal Degenerations的研究論文。研究首次完整披露自研AI多目標迭代篩選平臺與全新眼科專屬AAV變體AAV2.PN168。該載體攻克傳統(tǒng)視網(wǎng)膜基因治療 “視網(wǎng)膜下注射創(chuàng)傷大、轉(zhuǎn)染范圍局限” 核心痛點，僅需單次玻璃體腔注射即可在小鼠、非人靈長類（食蟹猴）實現(xiàn)全層視網(wǎng)膜、黃斑高效轉(zhuǎn)導(dǎo)，并在Leber先天性黑蒙1型（LCA1）、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）兩大致盲眼病模型展現(xiàn)長效治療潛力，為國產(chǎn)眼科基因療法臨床轉(zhuǎn)化開辟全新微創(chuàng)路徑。

圖片來源：《Molecular Therapy Advances》

一、行業(yè)痛點：傳統(tǒng)AAV眼底遞送存在難以突破的臨床瓶頸

視網(wǎng)膜退行性疾病（Retinal degenerations）是全球不可逆失明首要誘因，涵蓋遺傳性LCA、老年wAMD等上億患者。腺相關(guān)病毒（AAV）是目前最成熟的體內(nèi)基因治療載體，但現(xiàn)有臨床載體存在兩大致命短板：

1.給藥方式創(chuàng)傷高：主流方案依賴視網(wǎng)膜下注射，針頭穿刺分層視網(wǎng)膜，極易引發(fā)視網(wǎng)膜撕裂、黃斑病變、術(shù)后出血、新生血管加重等嚴重并發(fā)癥；且注射僅能在局部“水泡區(qū)域”實現(xiàn)基因表達，無法覆蓋廣泛退化視網(wǎng)膜組織。

2.玻璃體注射轉(zhuǎn)染效率極低：傳統(tǒng)AAV2、臨床常用AAV2.7m8經(jīng)玻璃體給藥后，難以穿透視網(wǎng)膜多層屏障抵達感光細胞（外核層 ONL），黃斑區(qū)域轉(zhuǎn)染比例極低，臨床往往需要追加多次蛋白注射，治療成本與患者依從性較差。傳統(tǒng)AAV改造依靠定向進化、理性突變，篩選周期長達3年以上，文庫通量受限，跨物種轉(zhuǎn)染效果不穩(wěn)定，長期依賴海外成熟衣殼專利，國內(nèi)缺乏自主可控、經(jīng)過非人靈長類驗證的玻璃體專用AAV載體。

二、核心突破：賽業(yè)自研三模塊 AI 迭代平臺，一年完成新型衣殼開發(fā)

本研究核心創(chuàng)新為小鼠/非人靈長類雙物種適配AI三重循環(huán)篩選體系，由賽業(yè)生物、譯碼基因獨立搭建，整套流程實現(xiàn)全鏈路數(shù)字化預(yù)測+高通量NGS濕實驗驗證，相比傳統(tǒng)定向進化開發(fā)周期縮短至1年，是全球少有的同時具備跨物種+多目標模型預(yù)測能力的AAV衣殼AI設(shè)計系統(tǒng)：

AI驅(qū)動AAV衣殼閉環(huán)篩選流程示意圖

1. 雙AI預(yù)測模型構(gòu)建

產(chǎn)量預(yù)測模型：基于百萬級AAV2衣殼插入突變NGS測序數(shù)據(jù)，融合CNN+LSTM深度學習框架，精準預(yù)測突變體包裝能力，模型測試集斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)R=0.852，大幅淘汰低產(chǎn)量突變株；

跨物種視網(wǎng)膜靶向模型：分別搭建小鼠、食蟹猴視網(wǎng)膜靶向預(yù)測模型，食蟹猴模型預(yù)測精度R=0.895，可提前預(yù)判變體在靈長類眼底轉(zhuǎn)染能力，大幅降低非人靈長類實驗成本。

雙物種AI預(yù)測模型擬合效果圖

2. 遺傳算法閉環(huán)迭代篩選

以AAV2 VP3肝素結(jié)合區(qū)R587/588為突變插入位點，構(gòu)建7–12氨基酸隨機突變文庫；通過NSGA-II多目標遺傳算法持續(xù)生成新型序列，AI同步評估包裝產(chǎn)量、小鼠視網(wǎng)膜靶向、靈長類視網(wǎng)膜靶向三大指標，自動循環(huán)迭代篩選高潛力變體，最終篩選得到最優(yōu)變體AAV2.PN168。

3. 量產(chǎn)優(yōu)勢突出

AAV2.PN168病毒純化后相對產(chǎn)量為野生型AAV2的2.74倍，工業(yè)化放大生產(chǎn)優(yōu)勢顯著，適配臨床級大規(guī)模制備需求。

三、多物種驗證：AAV2.PN168玻璃體注射實現(xiàn)黃斑+全視網(wǎng)膜高效轉(zhuǎn)染

研究嚴格遵循“小鼠→非人靈長類”遞進式臨床前驗證邏輯，單細胞測序、組織熒光三維重建、ddPCR多重數(shù)據(jù)證實其碾壓現(xiàn)有臨床載體AAV2.7m8：

1. 非人靈長類（食蟹猴）核心數(shù)據(jù)

同等5×101?vg/眼玻璃體給藥條件下：

視網(wǎng)膜全域熒光覆蓋面積顯著高于AAV2.7m8；

黃斑、中央、周邊視網(wǎng)膜外核層（感光細胞層）GFP陽性細胞比例全面提升，黃斑區(qū)轉(zhuǎn)染優(yōu)勢最突出；

眼底鏡、單細胞免疫組化證實無明顯眼部炎癥、免疫細胞異常激活，安全性良好；

提升給藥劑量可進一步擴大轉(zhuǎn)染范圍，無明顯毒副作用。

食蟹猴視網(wǎng)膜各區(qū)域感光細胞轉(zhuǎn)染效率定量對比

食蟹猴給藥實驗方案與眼底熒光成像結(jié)果

2. 小鼠體內(nèi)廣譜轉(zhuǎn)染結(jié)果

活體熒光成像、視網(wǎng)膜切片定量、熒光素酶活體成像、ddPCR多重檢測證明：單次玻璃體注射后，AAV2.PN168全視網(wǎng)膜表達強度顯著優(yōu)于AAV2.WT與AAV2.7m8，感光細胞、雙極細胞、Müller膠質(zhì)細胞多類眼底關(guān)鍵細胞實現(xiàn)高效基因遞送。

小鼠變體篩選實驗設(shè)計與熒光素酶表達定量

小鼠活體眼底鏡與離體切片熒光強度對比

四、藥效實錘：兩大致盲眼病模型單次注射實現(xiàn)長效疾病改善

研究選取臨床最經(jīng)典的兩類視網(wǎng)膜退行疾病模型，裝載對應(yīng)治療基因驗證臨床轉(zhuǎn)化價值，全部僅需單次玻璃體注射，區(qū)別于現(xiàn)有藥物反復(fù)眼內(nèi)給藥方案：

1. LCA1（Gucy2d/e雙敲除小鼠，先天性失明模型）

載體搭載感光細胞特異性hGRK啟動子驅(qū)動人源GUCY2D修復(fù)基因：

注射28天、56天兩次ERG電生理檢測，暗視/明視視網(wǎng)膜電信號振幅大幅恢復(fù)，視覺功能顯著優(yōu)于AAV2.7m8給藥組；

視動反應(yīng)（OMR）行為學實驗證實小鼠視覺感知能力明顯回升；

ddPCR檢測視網(wǎng)膜hGUCY2D mRNA表達量遠高于對照組，實現(xiàn)感光細胞長效基因修復(fù)。

LCA1小鼠模型ERG電生理與視動反應(yīng)藥效檢測圖

2. wAMD（hVEGFA 轉(zhuǎn)基因小鼠，新生血管滲漏模型）

載體編碼雷珠單抗的抗VEGF片段：

單次AAV給藥21天，眼底熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜下滲出快速消退，修復(fù)速度、恢復(fù)比例優(yōu)于每周重復(fù)注射的雷珠單抗蛋白藥物；

視網(wǎng)膜內(nèi)抗VEGF抗體mRNA高表達，長效抑制異常新生血管，規(guī)避反復(fù)穿刺帶來的感染、出血風險。

wAMD模型抗新生血管治療效果示意圖

五、研究局限與未來臨床轉(zhuǎn)化規(guī)劃

論文客觀闡述現(xiàn)階段待優(yōu)化方向，同時明確賽業(yè)生物后續(xù)技術(shù)迭代路線：

1. 現(xiàn)存優(yōu)化空間

本研究主要使用廣譜CAG啟動子，后續(xù)將系統(tǒng)評估視網(wǎng)膜特異性啟動子，降低表觀沉默風險；

非人靈長類樣本量有限，后續(xù)將擴大動物數(shù)量、延長6個月以上長期安全性觀察；

衣殼與肝素受體作用機制待深入解析，為下一代AI變體優(yōu)化提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

2. 產(chǎn)業(yè)化與管線布局

知識產(chǎn)權(quán)完整自主：AAV2.PN168及整套AI篩選平臺、給藥方案已布局國內(nèi)外發(fā)明專利，無海外專利依賴；

多適應(yīng)癥拓展：除LCA、wAMD外，后續(xù)將評估X連鎖視網(wǎng)膜劈裂、其他遺傳性視網(wǎng)膜變性等眼科適應(yīng)癥；

序列優(yōu)化升級：采用密碼子優(yōu)化治療基因，進一步降低臨床給藥劑量，提升安全窗口；

平臺開放合作：賽業(yè)生物面向藥企、科研機構(gòu)開放AI-AAV定制篩選、眼底藥效評價一站式CRO服務(wù)，加速國內(nèi)眼科基因療法研發(fā)進程。

六、行業(yè)價值：國產(chǎn)AI+AAV技術(shù)實現(xiàn)眼科基因遞送跨越式突破

1.給藥范式革新：將高風險視網(wǎng)膜下手術(shù)替換為門診微創(chuàng)玻璃體注射，大幅降低臨床操作門檻與患者損傷，顯著提升眼底基因治療可及性；

2.AI生物融合標桿：證實AI深度學習可大幅縮短AAV衣殼研發(fā)周期，擺脫傳統(tǒng)篩選低效瓶頸，為神經(jīng)、肝臟等其他組織靶向AAV開發(fā)提供標準化國產(chǎn)技術(shù)范式；

3.國產(chǎn)眼科基因遞送自主突破：提升國內(nèi)經(jīng)過非人靈長類完整驗證、適配玻璃體給藥的自主AAV衣殼水平，打破海外載體技術(shù)壟斷，支撐國內(nèi)眼科基因治療臨床應(yīng)用；

4.公開AAV產(chǎn)量模型預(yù)測工具：業(yè)內(nèi)首次公開AAV衣殼產(chǎn)量模型預(yù)測工具，為廣大研發(fā)人員提供免費開放的AAV載體改造預(yù)測服務(wù)。

5.全鏈條研發(fā)閉環(huán)示范：賽業(yè)生物實現(xiàn)“AI衣殼設(shè)計-載體構(gòu)建-AAV生產(chǎn)純化-小鼠藥效-非人靈長類藥效評價” 全鏈條自主能力，為國內(nèi)CGT企業(yè)提供一站式臨床前研發(fā)解決方案。

七、團隊介紹

本研究由賽業(yè)生物董事長韓藍青（Lance Han）、譯碼基因負責人任盛（Sheng Ren）博士、廣東省生物技術(shù)研究院張鈺副院長共同作為通訊作者，崔漠塵、劉華清、蔡磊為共同一作，廣州譯碼基因、賽業(yè)生物、廣東省生物技術(shù)研究院、暨南大學醫(yī)學院多單位協(xié)同完成。

結(jié)語

本次Molecular Therapy Advances論文發(fā)表，標志賽業(yè)生物AI驅(qū)動AAV衣殼工程技術(shù)完成國際同行權(quán)威驗證。未來賽業(yè)生物將持續(xù)深化AI生物計算與基因遞送載體研發(fā)融合，依托自主AAV平臺、標準化疾病動物模型、臨床前藥效評價體系，攜手全球生物醫(yī)藥合作伙伴推進多款眼底基因治療候選藥物開發(fā)，以國產(chǎn)創(chuàng)新載體技術(shù)，為數(shù)百萬視網(wǎng)膜退行性失明患者帶來更安全、長效、可及的全新治療選擇。