上海
在癌癥研究領域，一些問題長期困擾著研究人員，例如為什么同樣接觸特定的致癌物，有的人會患癌，有的人卻安然無恙？目前，部分研究會將基因突變與癌癥發生聯系到一起。但這種聯系往往過于單一，因為人類癌癥會受到遺傳背景、生活環境、致癌物暴露史等諸多混雜因素的干擾，難以精確評估單一遺傳因素的作用。
為了更好地確認隱藏在癌癥演化背后的遺傳因素，《自然》雜志一項研究借助“重演生命演化”的思路，在實驗室中數百次“重演”了癌癥的早期發生過程。研究在小鼠模型中證實，個體基因組成與遺傳背景之間的相互作用，是顯著影響癌癥發展進程的關鍵因素。研究提示，相同的基因突變，對不同遺傳背景的群體影響可能并不一樣。這也對“單一基因突變推動癌癥發生”的傳統思路有了新的認識。
研究共選擇了4種遺傳差異顯著的小鼠品系，用于模擬不同人類群體之間的差異。在嚴格控制性別、環境和致癌物暴露等條件后，研究人員系統地比較了超過580個獨立腫瘤的基因組、轉錄組和組織病理學特征。
研究發現，遺傳背景直接決定了癌癥的潛伏期。在4種小鼠品系中，最易感的品系在25周后全部出現腫瘤，而抵抗性最強的品系則需要78周。這種差異并非由基因突變總數決定，抵抗性最強的品系基因突變總數并沒有更少。
其中一個品系表現尤為特殊，小鼠超過三分之一的腫瘤發生了全基因組倍增，即整個染色體組成倍增加，這是一種在人類癌癥中與不良預后密切相關的災難性事件。研究發現，這與該品系固有的短端粒結構有關，過短的端粒使得細胞在遭受DNA損傷后更容易發生分裂失敗，進而導致基因組加倍。
圖片來源：123RF
此外，所有腫瘤最終幾乎都激活了同一條關鍵致癌通路——MAPK信號通路，但不同品系選擇激活這條通路的方式截然不同。有的品系偏向通過突變Hras基因，有的則偏向Braf或Egfr基因。更令人驚訝的是，即使是同一基因的同一個密碼子，不同品系小鼠也傾向于產生不一樣的氨基酸變化。例如，一個特定的Hras突變類型在某小鼠品系中完全不存在，可能是因為該突變產生的異常蛋白能被小鼠免疫系統高效識別并清除。
研究人員確認，驅動基因突變的效果高度依賴于生物體的遺傳背景。研究者識別出17個腫瘤基因表達特征，即一組基因的協同表達模式。其中兩個特征分別與p53細胞應激通路以及PPAR/TGFβ信號通路相關，這兩條通路在細胞凋亡、炎癥和分化中發揮關鍵作用。
研究發現，在不同遺傳背景中，同一種驅動突變對這兩條通路的影響不同。例如，在某小鼠品系中，Braf突變強烈激活PPAR/TGFβ信號，而在另一品系中這種激活則非常微弱。
這意味著，同一個致癌突變在A個體中可能引發強烈的應激反應和生長抑制，在B個體中卻可能“悄然無聲”地推動細胞增殖。這一定程度解釋了，為何不同人群間存在癌癥發生風險差異。
圖片來源：123RF
研究人員總結道：“癌癥的發生并非完全偶然。盡管從生物學角度，腫瘤最終都會達到相同的終點，但通往終點的路徑卻很大程度上取決于個體的遺傳背景。”同時，這些發現也代表我們朝著更加精準、個性化的癌癥預防、早期檢測和治療邁出了重要一步。
參考資料：
[1] Aitken, S.J., Connor, F., Feig, C. et al. Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10821-z
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