北京
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抗PD-1抗體等免疫治療已經徹底改變了多種癌癥的治療格局，但遺憾的是，目前僅有少數患者能從中獲得持久的臨床響應。為了攻克這一痛點，科學家們一直在尋找影響療效的宿主決定因素。
免疫治療中存在一個令人費解的現象，“肥胖悖論”。流行病學研究表明，盡管肥胖通常被認為是不利于健康的，但高體重指數（BMI）卻與肺癌、黑色素瘤等多種癌癥患者接受免疫治療時更好的療效顯著相關。
肥胖真能提高免疫治療效果嗎？
今日，《自然》雜志發表了來自麥吉爾大學和蒙特利爾大學科研團隊的論文，研究者們發現，肥胖相關的免疫治療療效并不取決于體重本身，而是由飲食和腸菌共同驅動。尤其是約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii）及其代謝物脫氨基酪氨酸（DAT）在促進免疫治療療效中起到了關鍵的作用。
為了模擬真實世界中豐富的飲食結構，研究者設計了12種不同的飲食方案，涵蓋地中海飲食、生酮飲食、西式飲食、純素食、纖維素改良飲食等較為流行的飲食方案。喂養15周后，給小鼠注射HKP1肺癌細胞。
實驗結果顯示，肥胖本身并不會加速肺癌的生長，腫瘤體積與體重、胰島素、代謝評分無相關，但肥胖小鼠的外周血和腫瘤內免疫細胞組成發生了顯著改變。伴隨代謝功能障礙，小鼠呈現出外周淋巴細胞減少、髓系細胞及中性粒細胞富集，PD?1?CD8?T細胞比例升高。
飲食對免疫治療的影響極為顯著，但并不一定與肥胖有關。研究者發現，在6種會致胖的飲食中，有4種會增加對免疫治療的響應；而在非致胖飲食中，也有2種會增加對免疫治療的響應。
16S rRNA基因測序發現，響應免疫治療的飲食方案組，小鼠腸道內乳桿菌豐度顯著增加，尤其是約氏乳桿菌；非響應飲食小鼠中擬桿菌屬增加較為明顯。
當高脂飲食與約氏乳桿菌同時存在，可以最大程度上增加抗PD-1治療的效果。
研究者進一步實驗發現，僅在免疫治療前48小時切換飲食方案，就足以快速增加腸道內乳桿菌水平，并讓原本對免疫療法耐藥的腫瘤變得敏感。即便給高脂飲食的小鼠移植來自非響應飲食小鼠的糞便菌群，持續的高脂飲食依然能克服劣勢菌群的影響，維持免疫治療的敏感性。
研究者分析發現，微生物衍生的苯丙酸類代謝物——脫氨基酪氨酸（DAT）非常關鍵。富含脂肪的飲食加上約氏乳桿菌的存在，促進了DAT的生成。
在體外實驗中，DAT被證明能直接作用于CD8+T細胞，增強其促炎細胞因子（如IFNγ和TNF）的產生，從而大幅提升T細胞的殺傷效應。在體內實驗中，直接給非響應飲食小鼠的飲水中補充DAT，即可成功使其恢復對抗PD-1療法的敏感性。
在接受免疫治療的非小細胞肺癌患者血漿中，研究者同樣發現了類似小鼠的DAT相關代謝產物水平升高，說明人類中可能也存在這類機制。
當然，臨床上我們不會建議癌癥患者長期攝入高脂飲食增肥。但我們完全可以通過短期的特定飲食干預或補充特定益生菌/代謝物來主動創造有利于免疫治療發揮的微環境。
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參考資料：
[1]Desharnais, L., Swaby, A., Messaoudene, M. et al. Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10750-x
本文作者丨代絲雨
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