北京
*僅供醫學專業人士閱讀參考
近年來，體外轉錄（ivt）mRNA技術在新冠疫苗等領域大放異彩，展現出巨大的臨床潛力。
在傳統認知中，一條能夠被有效翻譯的典型真核mRNA必須具備幾個關鍵的結構特征：5′ cap、5′UTR、開放閱讀框（含起始和終止密碼子）、3′UTR以及3′poly(A)尾。
但今日，《自然·生物醫學工程》雜志發表的一篇論文卻狠狠地顛覆了這個觀點。
蘇黎世大學和BioNTech SE科研團隊首次顛覆性證實，完全缺乏這些結構的“極簡”化學合成短RNA（ChemRNA）也能在免疫細胞中被高效翻譯，并強效誘導抗原特異性CD8+T細胞反應，為個性化癌癥疫苗提供了一種革命性的高通量生產平臺。
研究者首先在體外測試了一種經典的免疫學模型抗原表位，H-2Kb限制性SIINFEKL表位。實驗意外發現，去掉3′poly(A)尾和5′cap的短RNA，刺激特異性識別該表位的OT-1 T細胞時，激活能力竟然完全不亞于含有這些結構的傳統ivtRNA。
研究者反復測試不同結構組合，最終設計出了一段僅有27個核苷酸長度的ChemRNA，結構為5′-OH-AUG-編碼序列-3′-OH，甚至沒有終止密碼子，但它仍舊能夠非常高效地刺激T細胞。
為了證明該技術在人體細胞中的有效性，研究團隊提取了來自HLA-A2陽性或HLA-B7陽性健康捐獻者的外周血單個核細胞（PBMCs）。結果顯示，編碼流感病毒和巨細胞病毒（CMV）表位的ChemRNA，成功刺激了這些人類樣本中抗原特異性CD8+T細胞的顯著增殖。
接下來，研究者測試了這一技術在抗腫瘤領域的潛力。研究者選擇了小鼠MC38結直腸癌的兩個突變表位Adpgk和Rpl18，以及人類腫瘤表位MART-1進行測試。
實驗結果顯示，編碼這些突變抗原的ChemRNA在誘導T細胞活化方面的表現，不僅與傳統的ivt mRNA相當，針對Rpl18表位時甚至展現出更優的活性；在針對人類腫瘤表位MART-1進行測試時，ChemRNA誘導特異性T細胞增殖的效果也顯著優于直接使用傳統合成肽。
研究者將ChemRNA制作成RNA-脂質復合物，給B16/OVA黑色素瘤小鼠模型進行靜脈注射接種。實驗結果顯示，接種ChemRNA的小鼠引發了強烈的先天免疫和適應性免疫反應，其在控制腫瘤生長和顯著延長小鼠生存期方面的效果，與注射傳統ivt mRNA的小鼠高度一致。
研究者分析機制發現，盡管ChemRNA結構“極簡”，但它們的翻譯仍舊被核糖體驅動。有趣的是，ChemRNA在免疫細胞中能被高效翻譯和呈遞，但在癌細胞中翻譯效率極低，除非受到干擾素刺激否則無法高效呈遞。
研究者猜測，這或許意味著免疫系統可能擁有某種特殊的翻譯機制，能夠敏銳地捕捉并利用來自病原體的、缺乏哺乳動物特征的“缺陷”或非編碼RNA來生成MHC I類抗原表位。
該研究具有兩方面的重大指導意義。在基礎理論上，它拓展了科學界對于MHC I類抗原呈遞系統的認知，提示了體內異常轉錄或外源病原體帶來的非規范RNA，都可以成為免疫系統識別的靶點。
在臨床藥物開發上，ChemRNA為個性化癌癥疫苗掃清了“生產時效性”的重大障礙。相較于傳統酶促反應，ChemRNA利用成熟的固相寡核苷酸合成技術，能夠實現高通量、多序列并行生產。這種生產模式的轉變，將個性化疫苗的制備標準從“大規模單一序列生產”重新定義為“針對患者的高速、多樣化小批量定制”，為未來更快速、更具擴展性的精準癌癥免疫療法鋪平了道路。
歡迎大家關注我們在小宇宙上的播客欄目——藥研片語，
歡迎大家前去收聽并與我們交流~
參考資料：
[1]Frei, J., Eisel, D., Jarzebska, N.T. et al. Chemically synthesized, non-capped and non-polyadenylated peptide-coding RNA efficiently induces antigen-specific CD8 T cells. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01738-z
本文作者丨代絲雨
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
