上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失以及異常蛋白質(zhì)聚集。在這些疾病相關(guān)的病理蛋白中，TDP-43已成為肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱漸凍癥）和具有 TDP-43 病理特征的額顳葉變性的重要致病因素，且在家族性和散發(fā)性 ALS 中均發(fā)現(xiàn)了 TDP-43 編碼基因（TARDBP）的常染色體顯性突變。此外，TDP-43 病理表現(xiàn)還見于多種其他神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥，這表明 TDP-43 可能是一個(gè)潛在的共同治療靶點(diǎn)。
2026 年 7 月 3 日，亞利桑那大學(xué)Wang Xiaolong團(tuán)隊(duì)在Nature Aging期刊發(fā)表了題為：Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice 的研究論文。
該研究表明，靶向TDP-43蛋白的低復(fù)雜性結(jié)構(gòu)域（LCD）中的保守區(qū)域，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可延長肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）小鼠的生存期，并增強(qiáng) iPSC 來源的人類 ALS 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)元功能。
編碼TDP-43蛋白的TARDBP基因的常染色體顯性突變，可導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），而 TDP-43 病理改變是多種衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志性特征。盡管 TDP-43 具有致病作用，但缺乏安全有效的靶向 TDP-43 神經(jīng)毒性的分子，使得有效療法仍十分有限。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，第 320–340 位氨基酸殘基構(gòu)成的保守 α 螺旋區(qū)域（簡稱 CR）是 TDP-43 神經(jīng)毒性的可干預(yù)靶點(diǎn)。CR 的缺失可顯著抑制 TDP-43 誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。
研究團(tuán)隊(duì)通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，鑒定出了XL20，這是一種可穿越血腦屏障的小分子，能夠結(jié)合 CR 并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)不影響 TDP-43 的剪接活性。XL20 可減輕 TDP-43 p.Ala315Thr ALS 小鼠模型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失、延長其生存期，并增強(qiáng) p.Gln331Lys 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的人類 ALS 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)元功能。
從機(jī)制上來說，靶向 TDP-43 的低復(fù)雜性結(jié)構(gòu)域（LCD）中的保守區(qū)域（CR）可抑制 TDP-43 的線粒體定位并恢復(fù)線粒體功能，該作用可能通過液-液相分離（LLPS）實(shí)現(xiàn)。
總的來說，該研究揭示了 CR 是 TDP-43 相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療靶點(diǎn)，并支持將靶向 CR 的小分子作為候選治療藥物。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01166-3
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