818號令實施，體內CAR-T上桌，細胞治療硬仗才開始

吳妮 | 撰文

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CAR-T療法陷入困境，已經很久了。

CAR-T原本應該是多線治療失敗后最硬的底牌，但現在帶著最貴的枷鎖，目前上市的自體CAR-T產品始終被“個性化制備”這一特性綁住。2-4周的生產周期，上百萬的治療費用，讓絕大多數患者難以企及。臨床可及性受限后，反過來又讓成本控制成為死結。

為了更好的“錢途”，CAR-T從業者想了很多辦法。

有人卷生產成本。華道生物的自體CAR-T細胞療法新藥萬基奧侖賽注射液，今年4月已提交上市申請并獲受理。據傳定價僅20余萬元，而能將成本壓至如此低位，關鍵在于替換掉進口設備，自主研發細胞生產設備及配套試劑耗材。

有人順應政策指引。818號令正式實施后，不少原本走產品上市的公司也來嘗試醫療技術轉化的新路徑，雙管齊下。

更多人把目光投向技術源頭——通用型CAR-T和體內CAR-T(in vivo CAR-T)，兩者都瞄準工業化批量生產，大幅縮短等待時間。通用型率先打出現貨型產品的旗號，但如今體內CAR-T的呼聲已經蓋過了它。

一位從業者透露，“許多企業開始收縮或砍掉通用型CAR-T的管線。通用CAR-T本質上是一種介于自體CAR-T和體內CAR-T之間的過渡性產品，它的生命周期能有多長，目前還很難說。如果企業已經具備了體內CAR-T的技術儲備，自然會越過通用路線，直接去做體內CAR-T——畢竟流通性更好、成本也更低。”

體內CAR-T是一種通過單次靜脈注射，將CAR基因直接遞送至患者體內、在體內完成T細胞改造的新一代細胞療法。由于跳過了傳統CAR-T繁瑣的體外制造環節，有望大幅降低成本并縮短治療周期。

而資本追捧體內CAR-T，是因為它的顛覆性更強，敘事更性感，更適合支撐更高的估值倍數。這種資本偏好并不罕見，生物科技領域的歷史上，往往是概念更硬核的賽道在早期獲得更高溢價，即便它的技術成熟度更低。

而且體內CAR-T的故事已經越來越好看了，最近，ASCO大會上，傳奇生物與Kelonia雙雙交出100% ORR的數據，再次增強了業內對體內CAR-T的信心。

被炒熱的新賽道和熟面孔

技術的光芒，往往是在生存的夾縫中亮起的。

傳奇生物在Carvykti后始終未能拿出接棒產品，疊加拒絕強生收購的負面情緒發酵，場內資金陸續離場，股價跌跌不休。直到ASCO大會上披露體內CAR-T候選產品LB2501核心初步數據后，市場對傳奇的想象力被重新點燃。披露翌日，傳奇的股價暴漲42%。

而Kelonia的處境則更為艱難，在過去五年里，這家美國biotech一直依靠6000萬美元的運營資金勉強度日。其投資機構Venrock的合伙人布賴恩·羅伯茨透露，Kelonia曾三次在距離資金耗盡僅剩一周的時間點上苦苦掙扎。

如今，布局體內CAR-T的公司里有許多熟面孔，也希望能打一場翻身仗。比如選擇LNP-mRNA路線的公司中，有不少是上一波新冠mRNA疫苗浪潮中的熟面孔——云頂新耀、艾博生物、嘉晨西海、藍鵲生物、深信生物等。

它們帶著mRNA領域積累的經驗和產能，自然地將目光投向了體內CAR-T。一位從業人士稱，在病毒載體這條賽道上，全球過去幾年同樣傾注了巨大的力量。mRNA疫苗雖然曾迎來一波收獲，但真正實現可觀商業回報的案例并不多。產業界自然希望在此基礎上繼續挖掘其在體內CAR-T中的潛力，試圖將其作為新的突破口。

不同技術路線各有側重。從技術特性來看，LNP-mRNA體內CAR-T兼具安全、可逆、可重復給藥的優勢，所以走這一路線的藥企更多的會開發自免領域的適應癥。與此同時，也有研究在嘗試將其推向實體瘤領域。Cartesian公司的一項針對晚期或轉移性上皮癌（TROP2陽性）的劑量遞增研究中，體內CAR-T實現了腫瘤穿透和可測量的生物學活性，盡管療效數據一般，但驗證了作用機制。

相比而言，傳奇生物和Kelonia選擇的慢病毒載體遞送技術似乎更適配血液瘤。傳奇生物的LB2501（靶向CD19/CD20）治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤，在12例患者中的最高劑量組（6例）達到100%客觀緩解率，其中83.3%完全緩解，中位隨訪僅2.2個月時所有緩解仍在持續。Kelonia的KLN-1010治療復發/難治性多發性骨髓瘤，18例患者全部有效，首例患者已保持微小殘留病陰性超過10個月。

總的來說，目前的數據并非驚天動地，但已經看到了初步的臨床療效，證明在患者體內完成T細胞改造這條路是走得通的。這一信號，已經足夠點燃產業和資本的熱情。

2024年以來，體內CAR-T從一個邊緣概念迅速躥升為生物醫藥最炙手可熱的賽道。MNC相繼入局，阿斯利康以10億美元收購EsoBiotec，艾伯維以21億美元拿下Capstan，禮來收購Kelonia。國內方面，星銳、微滔、鋒尋等企業融資消息不斷。資本市場幾乎是在用真金白銀投票：體內CAR-T就是CAR-T的下一代。

有待長期驗證

也有相對冷靜的MNC，比如向來不愛湊熱鬧的諾華。諾華早在2024年與Vyriad達成合作，以發現和開發慢病毒載體體內CAR-T。而最近面對其他MNC對體內CAR-T的收購潮，諾華首席執行官Vas Narasimhan并不著急，表示沒有具體的收購計劃，將繼續評估體內CAR-T領域。

實際上技術層面體內CAR-T療法還是有許多挑戰的。

上述從業人員稱，“核心問題之一在于轉導效率。使用自體CAR-T時，我們可以在體外確保一個最低的陽性率。而體內CAR-T進入人體后，能否高效、特異性地轉染到目標T細胞中、轉染率能達到多高，仍是行業正在攻克的難題。即便轉染成功，CAR的表達水平和陽性率仍然面臨諸多不確定性。而且在部分患者中，通過外周血檢測提取到的陽性細胞數量非常少，檢測存在一定挑戰。”

目前的臨床數據隨訪時間還比較短，傳奇生物公布的100% ORR數據中，中位隨訪時間僅2.2個月。Kelonia的KLN-1010雖然展現了持續的MRD陰性，但隨訪超過10個月的僅為首例患者。

可以說，目前體內CAR-T的短期療效和安全性已展現出與自體CAR-T相當的潛力，但長期療效和持久性，對人體其他組織產生長期或潛在的安全性問題目前尚未得到長期驗證。

沒有捷徑

818號令正式實施后，細胞治療藥企有兩條路可以走，要么與三甲醫院合作，走醫療技術轉化路線，要么繼續走藥品注冊上市路線，但需要更多的投入。

許多細胞治療的研發藥企開始與三甲醫院密集接觸，尤其是那些還沒有商業化產品上市的企業，對醫療技術轉化路徑的依賴性更強。但很快，藥企發現這條路仍充滿不確定性，而且自身處于相對被動的位置。

醫院看好細胞治療的發展潛力，認為它能提升醫院能力、增加營收，但規模化生產并非醫院擅長的領域，本應需要企業配合完成研發和生產。然而，目前不少醫院仍傾向于自己建設生產線，在合作中大醫院往往以主導方自居，更多地把企業看作是執行方。于是，談到利益分成的環節，雙方的想法常常難以對齊，這讓合作變得微妙。對于企業來說，眼下的生存壓力不小，有時不得不主動適應醫院的節奏和要求，才能一起推動818號令相關項目落地。

另一邊，自體CAR-T的高昂成本同樣是焦慮的來源。百萬元一針，無論療效多好，都注定只能服務于極少數患者。

體內CAR-T跳過傳統CAR-T中最昂貴的個性化體外制造環節，不需要進行細胞分離、體外培養擴增和復雜的質量控制。患者的治療周期從傳統CAR-T的數周大幅縮短至數天。

“未來體內CAR-T的成本可能會非常非常低，可以做到10萬以內。”這無疑是一個誘人的前景，原理上說得通，商業上也具備號召力。

但不能把降本這個商業目標當作技術迭代的唯一驅動力。體外CAR-T花了十幾年才從實驗室走到臨床，而體內CAR-T面臨的生物學挑戰截然不同，甚至更為棘手。由于隨訪時間極短，遞送效率、脫靶毒性這些核心問題，目前還沒有一個得到真正的驗證。

體外自體CAR-T的工藝優化，以及體內CAR-T靶向遞送系統的突破，需要同時推進。CAR-T行業的發展焦慮不會消失，但它需要被轉化為扎實的工程與科學突破，而不只是被包裝成一個美好的故事。