不僅是燃脂產(chǎn)熱的幫手，《自然》：這個分子開關(guān)，還藏著治療其他疾病的秘密

在寒冷的環(huán)境中，人體如何保持恒定的體溫？

對此有所了解的讀者，可能會想到棕色脂肪。與儲存能量的白色脂肪不同，棕色脂肪能夠通過燃燒卡路里來產(chǎn)生熱量。而棕色脂肪的經(jīng)典燃脂通路與解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）有關(guān)。

不過，科學家近年來還發(fā)現(xiàn)了一條替代性的燃脂通路，它不依賴UCP1發(fā)揮作用，而是借助“無效肌酸循環(huán)”來不斷消耗ATP。在這一通路中，棕色脂肪在分解脂肪產(chǎn)熱的同時會釋放出甘油。

近日，發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究對無效肌酸循環(huán)通路進行了深入探索，研究發(fā)現(xiàn)該通路中一個分子“開關(guān)”，能夠啟動棕色脂肪中的替代性能量燃燒通路。這不僅是理解體溫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，還可能為骨病治療帶來全新思路。

研究發(fā)現(xiàn)，該通路產(chǎn)生甘油后，甘油也會繼續(xù)激活這一產(chǎn)熱通路，形成一種燃脂循環(huán)。在這一過程中，甘油必須與組織非特異性堿性磷酸酶（TNAP）結(jié)合才能夠發(fā)揮作用。

根據(jù)論文，TNAP通常會附著在細胞膜上，主要負責水解多種磷酸化底物。在成骨細胞中，TNAP能調(diào)節(jié)局部無機磷酸鹽的可用性，從而控制骨骼中磷酸鈣的沉積。缺乏TNAP的小鼠會表現(xiàn)出骨軟化癥、骨質(zhì)疏松等疾病特征。

但研究發(fā)現(xiàn)，在棕色脂肪細胞中，TNAP主要出現(xiàn)在線粒體內(nèi)膜上，它的功能變?yōu)樗饬姿峒∷幔约芭c肌酸激酶B共同驅(qū)動無效肌酸循環(huán)。這一循環(huán)加速了ATP周轉(zhuǎn)、氧氣消耗和產(chǎn)熱。當小鼠脂肪細胞無法正常表達TNAP時，它們非常容易出現(xiàn)飲食誘導的肥胖，并表現(xiàn)出葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損。

圖片來源：123RF

研究者獲取了處于寒冷狀態(tài)下小鼠的棕色脂肪組織，分析結(jié)果顯示，甘油是TNAP最有效的激活劑。在體外實驗中，甘油能以劑量依賴的方式刺激TNAP介導的磷酸肌酸水解，也能增強TNAP依賴的焦磷酸水解。

值得注意的是，甘油并非作為磷酸受體發(fā)揮作用，而是作為一種信號代謝物增強TNAP活性。在小鼠和人類棕色脂肪細胞線粒體中，甘油使天然TNAP依賴的磷酸肌酸水解活性顯著增加。這表明，線粒體中的TNAP確實能夠與甘油結(jié)合并被激活。

除了對產(chǎn)熱的新認知，該研究還讓科學家其對骨病的發(fā)生有了新的啟示。正如前文所述，TNAP能通過促進鈣化來構(gòu)建和維持強健的骨骼。一旦編碼TNAP的基因突變，就會引發(fā)低磷酸酯酶癥，這是一種以“軟骨”為特征的罕見疾病，患者易發(fā)骨折、疼痛和骨骼畸形。

圖片來源：123RF

通過解析TNAP與磷酸肌酸和甘油結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，研究人員確定了甘油激活TNAP的分子機制。每個TNAP二聚體結(jié)合5個甘油分子，其中兩個位于保守的遠端表面口袋。這個遠端口袋是誘導磷酸肌酸水解所必需的，一旦關(guān)鍵口袋中的關(guān)鍵氨基酸發(fā)生突變，水解活性則會消失。

研究團隊測試了與低磷酸酯酶癥相關(guān)的TNAP突變，他們發(fā)現(xiàn)這些突變同樣影響了在棕色脂肪中發(fā)現(xiàn)的“甘油口袋”功能。換個角度來想，這個調(diào)控產(chǎn)熱的分子開關(guān)，很可能在協(xié)調(diào)骨骼礦化過程的細胞中也發(fā)揮了作用。

研究者指出，這一發(fā)現(xiàn)為罕見骨病的療法研究提供了方向。科學家可以通過天然或合成的化合物來結(jié)合“甘油口袋”，以此重新提高TNAP的活性。這一策略有望增強TNAP在患者體內(nèi)的有益作用，幫助將低下的骨礦化水平恢復至健康狀態(tài)。

參考資料：

[1] Hussain, M.F., Krishnan, S.S., Carroll, B.L. et al. Glycerol-driven TNAP activation in thermogenesis and mineralization. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10396-9

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