可切除胃食管結(jié)合部腺癌新輔助治療策略演進：從MAGIC到ESOPEC研究的循證探索

當(dāng)前循證證據(jù)支持FLOT方案作為可切除GEJ腺癌新輔助治療的重要基礎(chǔ)方案，未來治療優(yōu)化將依賴于更精準(zhǔn)的患者分層和個體化治療策略。

對于可切除胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者，新輔助治療已成為多學(xué)科綜合治療的重要組成部分。通過術(shù)前治療實現(xiàn)腫瘤降期、提高R0切除比例，并進一步改善長期疾病控制和總生存期（OS），是當(dāng)前新輔助治療策略探索的核心目標(biāo)。

然而，新輔助治療方案的選擇不僅需要關(guān)注療效，也需要兼顧治療耐受性，以確保患者能夠完成既定治療并接受根治性手術(shù)。近年來，圍繞圍手術(shù)期化療、新輔助放化療等不同治療模式，多項隨機臨床研究陸續(xù)開展，但由于研究在患者納入標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤部位、疾病分期及治療方案等方面存在差異，目前最佳新輔助治療策略仍在持續(xù)探索。

一篇綜述文章系統(tǒng)梳理了可切除GEJ腺癌新輔助治療領(lǐng)域的重要研究，回顧了該領(lǐng)域從圍手術(shù)期治療模式建立，到不同新輔助治療策略探索與比較的發(fā)展歷程。本文對相關(guān)內(nèi)容進行整理，以供讀者參考。

2006年 MAGIC研究：圍手術(shù)期化療模式的早期探索

MAGIC研究探索了圍手術(shù)期化療聯(lián)合手術(shù)是否能夠改善患者長期生存。該研究納入503例可切除胃癌、GEJ腺癌及下段食管腺癌患者，隨機接受圍手術(shù)期化療聯(lián)合手術(shù)或單純手術(shù)治療。圍手術(shù)期治療采用表柔比星、順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（ECF）方案，患者接受術(shù)前3個周期化療，隨后接受手術(shù)，并計劃完成術(shù)后3個周期輔助化療。

研究主要終點為總生存期（OS）。結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組較單純手術(shù)組獲得更好的生存結(jié)局，5年OS率分別為36%和23%，死亡風(fēng)險降低25%（HR=0.75）。此外，圍手術(shù)期化療組無進展生存期（PFS）同樣得到改善，疾病進展或死亡風(fēng)險降低34%（HR=0.66）。在手術(shù)及病理相關(guān)結(jié)局方面，圍手術(shù)期化療組表現(xiàn)出更高的腫瘤降期比例，并提高了R0切除比例。

MAGIC研究確立了圍手術(shù)期化療在可切除胃及GEJ腺癌中的生存獲益，并推動該領(lǐng)域治療模式由單純手術(shù)向多模式綜合治療轉(zhuǎn)變。然而，該研究仍存在一定局限。首先，圍手術(shù)期化療完成情況仍是治療實施中的重要挑戰(zhàn)，尤其是術(shù)后輔助化療的完成率較低；其次，由于研究設(shè)計同時包含術(shù)前和術(shù)后化療，無法進一步區(qū)分兩部分治療對生存獲益的獨立貢獻。此外，GEJ腺癌并非該研究最初設(shè)計的主要目標(biāo)人群，最終僅11%的入組患者為GEJ腺癌，因此研究結(jié)果在該亞組中的適用性受到一定限制。

2012年 CROSS研究：新輔助放化療模式建立

CROSS研究探索了新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)相比單純手術(shù)在可切除食管癌及GEJ癌中的作用。該研究納入368例患者，隨機接受新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)或單純手術(shù)。放化療方案為每周紫杉醇聯(lián)合卡鉑，并同步給予41.4 Gy放療。

結(jié)果顯示，新輔助放化療組較單純手術(shù)組獲得更優(yōu)生存結(jié)局，中位OS分別為49個月和24個月，死亡風(fēng)險降低34%（HR=0.66）。同時，新輔助放化療改善了無病生存期（DFS），病理完全緩解（pCR）率達到29%，并提高了R0切除比例（92% vs 69%）。

CROSS研究為新輔助同步放化療改善食管及GEJ癌患者的長期生存提供了重要證據(jù)，并推動其成為局部進展患者的重要治療模式。然而，該研究的適用范圍仍存在一定限制。研究未納入T4、直徑>5 cm的腫瘤以及N2患者，對于更晚期局部區(qū)域疾病患者的外推性受到限制。此外，由于研究納入了不同組織學(xué)類型患者，且最大獲益主要觀察于鱗狀細胞癌（SCC）患者，因此該方案在不同組織學(xué)類型中的適用性仍需謹慎評估。盡管新輔助放化療能夠改善局部治療反應(yīng)，但并未降低遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險，兩組遠處復(fù)發(fā)率分別為27%和28%。

2019年 FLOT4研究：圍手術(shù)期化療方案的優(yōu)化

FLOT4研究探索了圍手術(shù)期FLOT方案（多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶）相比傳統(tǒng)ECF/ECX方案，是否能夠進一步改善可切除胃及GEJ腺癌患者的治療結(jié)局。

經(jīng)過中位43個月隨訪，F(xiàn)LOT組顯示出更優(yōu)的生存結(jié)局，F(xiàn)LOT組中位OS為50個月，而ECF/ECX組為35個月（HR=0.77）；5年OS率分別為45%和36%。同時，F(xiàn)LOT組中位DFS為30個月，而ECF/ECX組為18個月（HR=0.75）。在病理及手術(shù)相關(guān)結(jié)局方面，F(xiàn)LOT組R0切除率更高（85% vs 78%），pCR率也更高（25% vs 15%）。安全性方面，盡管FLOT方案治療強度更高，但兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相近（約50%），且FLOT組完成全部計劃化療周期的比例高于ECF組（46% vs 37%）。

FLOT4研究顯示，F(xiàn)LOT方案是首個被證實優(yōu)于傳統(tǒng)ECF/ECX方案的圍手術(shù)期化療方案，進一步證明強化圍手術(shù)期治療可為胃及GEJ腺癌患者帶來生存獲益，并推動FLOT成為該領(lǐng)域優(yōu)選的圍手術(shù)期化療方案。然而，F(xiàn)LOT方案與新輔助放化療之間的直接比較仍缺乏證據(jù)，同時，其治療相關(guān)毒性在真實世界應(yīng)用中的管理也仍是需要關(guān)注的問題。

2023年 Neo-AEGIS研究：圍手術(shù)期化療與新輔助放化療的比較

Neo-AEGIS研究旨在直接比較圍手術(shù)期化療與新輔助放化療（CROSS方案）在局部晚期食管及GEJ腺癌患者中的療效。此前，兩種治療模式均已顯示出一定臨床獲益，但尚缺乏隨機研究對二者進行直接比較。

經(jīng)過中位39個月的隨訪，結(jié)果顯示兩組OS未觀察到顯著差異，圍手術(shù)期化療組和新輔助放化療組中位OS分別為48個月和49個月（HR=1.03，P = 0.82）；DFS亦無明顯差異（32個月 vs 24個月，HR=0.89，P = 0.41）。然而，新輔助放化療組獲得更高的pCR率（12% vs 4%）和R0切除率（96% vs 82%）。

Neo-AEGIS研究首次對圍手術(shù)期化療和新輔助放化療兩種治療策略進行了直接比較。結(jié)果提示兩種治療模式在OS和DFS方面未見顯著差異；盡管新輔助放化療提高了pCR率和R0切除率，但這些局部治療優(yōu)勢并未轉(zhuǎn)化為長期生存獲益。然而該研究圍手術(shù)期化療組中僅15%的患者接受FLOT方案，可能低估了更優(yōu)圍手術(shù)期化療方案相較新輔助放化療的潛在獲益。隨著圍手術(shù)期治療方案不斷優(yōu)化，GEJ腺癌患者最佳新輔助治療策略仍有待進一步探索。

2024年 TOPGEAR研究：圍手術(shù)期化療基礎(chǔ)上增加術(shù)前放化療的探索

TOPGEAR研究旨在評估在圍手術(shù)期化療基礎(chǔ)上增加術(shù)前同步放化療，是否能夠進一步改善可切除胃及Siewert II/III型GEJ腺癌患者的生存結(jié)局。

經(jīng)過中位67個月的隨訪，兩組OS未見明顯差異。術(shù)前放化療組和單純化療組的中位OS分別為46個月和49個月（HR=1.05），PFS亦無明顯差異（31個月 vs 32個月，HR=0.98）。然而，術(shù)前放化療改善了病理緩解和腫瘤降期相關(guān)指標(biāo)，pCR率高于單純化療組（17% vs 8%），主要病理緩解率也更高（50% vs 29%）；兩組R0切除率相近（92% vs 88%）。安全性方面，兩組總體安全性特征相近，但術(shù)前放化療組完成術(shù)后化療的比例較低（48% vs 59%），提示增加放化療可能影響后續(xù)輔助治療的完成。

TOPGEAR研究顯示，在圍手術(shù)期化療基礎(chǔ)上增加術(shù)前放化療能夠改善病理緩解和腫瘤降期，但未進一步改善OS或PFS。盡管兩種治療策略整體安全性相近，且術(shù)前放療在治療流程中具有可實施性，但缺乏生存獲益使其臨床價值受到限制。該研究結(jié)果進一步支持圍手術(shù)期化療作為可切除胃及GEJ腺癌的重要治療模式。然而，TOPGEAR研究同時納入ECF/ECX和FLOT兩種圍手術(shù)期化療方案，因此難以明確放療聯(lián)合不同化療方案時各自的治療貢獻。

2025年 ESOPEC研究：FLOT與CROSS模式的直接比較

ESOPEC研究旨在比較圍手術(shù)期FLOT化療與新輔助放化療（CROSS方案）在可切除食管及GEJ腺癌患者中的療效。此前，CROSS和FLOT4研究分別證實了兩種治療模式的生存獲益，但兩者之間尚缺乏直接比較。

研究結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT組較CROSS組獲得更優(yōu)生存結(jié)局。FLOT組中位OS為66個月，而CROSS組為37個月（HR=0.70）；5年OS率分別為51%和39%。同時，F(xiàn)LOT組PFS亦優(yōu)于CROSS組，中位PFS分別為38個月和16個月（HR=0.66）。病理及手術(shù)相關(guān)結(jié)局方面，F(xiàn)LOT組pCR率略高于CROSS組（17% vs 10%），但兩組R0切除率相近（94% vs 95%）。

安全性方面，F(xiàn)LOT組≥3級不良事件發(fā)生率高于CROSS組（58% vs 50%），嚴重不良事件發(fā)生率分別為47%和42%。兩組手術(shù)率均為92%，但完成全部計劃新輔助治療的比例FLOT組更高（87% vs 68%）。

ESOPEC研究提供了圍手術(shù)期FLOT與新輔助放化療直接比較的隨機證據(jù)，研究結(jié)果支持FLOT作為可切除食管及GEJ腺癌患者更優(yōu)的圍手術(shù)期治療方案。然而，CROSS組完成全部計劃新輔助治療的比例低于預(yù)期，可能削弱其潛在療效，同時也提示放化療方案在真實世界中的治療耐受性和依從性仍需關(guān)注。此外，該研究未進一步報告GEJ腺癌與食管腺癌患者的分層結(jié)果，因此其結(jié)果在GEJ腺癌患者中的適用性仍需結(jié)合具體人群進行解讀。

總結(jié)與展望

目前的循證證據(jù)顯示，圍手術(shù)期FLOT方案已成為可切除GEJ腺癌新輔助治療的重要基礎(chǔ)方案。FLOT4和ESOPEC研究進一步支持了其在改善長期生存方面的優(yōu)勢。相比之下，CROSS方案雖然能夠改善局部疾病控制、提高R0切除率和pCR率，但其對遠處復(fù)發(fā)的控制作用有限，未顯示出相較圍手術(shù)期FLOT更優(yōu)的長期生存獲益。未來，GEJ腺癌新輔助治療將進一步向精準(zhǔn)化方向發(fā)展，包括基于分子特征優(yōu)化治療選擇、探索新的系統(tǒng)治療策略，以及探索完全臨床緩解患者采用主動監(jiān)測策略的可行性，以期在保證疾病控制的同時避免不必要的手術(shù)及相關(guān)并發(fā)癥。通過進一步優(yōu)化患者篩選和治療方案，有望持續(xù)改善患者長期生存和生活質(zhì)量。

參考文獻：

[1] Pettigrew MF, et al. The Landmark Series: Neoadjuvant Therapy for Patients with Resectable Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. Ann Surg Oncol. 2026 Jul 7.

審批編號：CN-191132 有效期至：2027-02-06

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