“隱瞞”失敗病例？巴斯德狂犬疫苗試驗事故還原｜商周專欄

狂犬病疫苗的巴斯德畫像（圖源：維基百科）

圖像作者：阿爾伯特·埃德費爾特

撰文｜商周?

01 讓巴斯德聲譽達到巔峰的狂犬病疫苗

1885年7月6日，星期一，法國科學家路易·巴斯德的實驗室來了三名陌生訪客：一位神情焦急的母親、她九歲的兒子約瑟夫·邁斯特，以及一位名叫西奧多·馮內的先生，三人來自法國東部的阿爾薩斯。

兩天前，小男孩邁斯特的父親讓他去附近小鎮的一家啤酒廠取液體酵母。走在小鎮街上的時候，邁斯特受到一條瘋狗的攻擊，手部和腳上多處被咬傷。狗的主人西奧多·馮內先生試圖控制瘋狗時，衣服也被狗咬破了。

因為知道被瘋狗咬傷后可能會得狂犬病，而且一旦患病便無藥可治，在當地人的建議下，三人一起來到巴黎，尋求正在研發狂犬病疫苗的巴斯德的幫助。

在檢查了馮內的情況后，巴斯德向他保證不會有事，因為里面的襯衣依然完好無損，皮膚上也沒有任何傷口，因此讓他放心回家。

和狗的主人馮內相比，小男孩邁斯特就不幸得多，全身有十四道傷口，連走路都變得困難。巴斯德覺得自己應該為這個小男孩做點什么。他正在研發的狂犬病疫苗還處于動物實驗階段，初步試驗結果顯示，疫苗本身是安全的，而且有效性也不錯。但巴斯德自己不是醫生，沒有資格為人接種疫苗。

巴斯德把邁斯特母子倆安排在洛林學院住宿，然后去找了阿爾弗雷德·維爾皮安和雅克·格蘭徹兩位醫生尋求幫助。兩位醫生仔細檢查了小男孩，一致認為應該為他接種疫苗。

理由有兩點：一是巴斯德在動物身上的試驗已經取得足夠有說服力的結果，讓人有理由推測疫苗能夠在人身上發揮作用；二是對小男孩來說，已經沒有其他辦法，傳統的烙鐵燙燒法需要在咬傷后馬上使用才可能有效，現在為時已晚。

于是，他們決定當天開始接種疫苗。7月16日，第12次也是最后一次接種完成。小男孩邁斯特于7月27日健康地從巴黎返回家鄉，后來也沒有發病。

巴斯德在給朋友的信中，對這次疫苗接種作了一個深情的總結：

“也許本世紀最偉大的醫學成就之一即將發生；沒看過會后悔的！”

巴斯德為小男孩邁斯特進行的疫苗接種試驗，讓人想起前一個世紀英國醫生詹納于1796年5月14日為小男孩菲普斯接種天花疫苗的故事。巴斯德的狂犬病疫苗，也是繼天花疫苗之后第二種在人身上使用的疫苗。與詹納直接取自自然界的天花疫苗不同，巴斯德的狂犬病疫苗是在實驗室中制備出來的。

第一支來自實驗室的人體疫苗成功接種，無疑是人類醫學史上的一個里程碑。

1885年，巴斯德將這個接種病例寫成論文，發表在法國科學院官方雜志《科學通報》[1]。因為論文的發表和報紙的報道，前來巴斯德實驗室接受疫苗接種的不僅有法國人，也不僅有歐洲人，還有橫渡大西洋而來的美國患者。

截至一年多后的1886年10月，共有1726名被瘋狗咬傷的人在巴斯德的實驗室接種，其中有10人因為接種無效而死亡，失敗率大約為0.6%。

對于被瘋狗咬傷但沒有接種的情況，巴黎衛生部門也開展了一項涉及數百人的調查，結果顯示，因此患上狂犬病并死亡的比例高達16%。

也就是說，狂犬病疫苗接種將被瘋狗咬傷后患狂犬病的比例從16%降低到了0.6%。

因為狂犬病疫苗的巨大成功，法國科學院于1886年任命了一個委員會，負責募集資金在巴黎建立“巴斯德研究所”。這個研究所最初的使命，是預防瘋狗咬傷后狂犬病的發生。

一百多年后，巴斯德研究所在世界各地建立了三十多家分支機構，巴斯德的名字也成為法國的一張國家名片。

02 “因禍得福”的副作用

由于仍然存在大約0.6%的無效接種，巴斯德繼續優化狂犬病疫苗的接種方案，希望進一步提高接種的有效性。

這一優化方案包括兩個方面：一是減少所接種兔脊髓的干燥天數，二是增加接種次數以提高接種效果。其中的原理也很明確，就是稍微增加疫苗的毒性，并提高接種次數，讓身體產生更好的免疫反應。

這一改進確實顯著提高了疫苗接種的有效性，接種無效比例進一步降低到了0.29%。

但與此同時，這種優化后的狂犬病疫苗出現了一個意外的副作用：極少數被接種者出現了類似腦脊髓炎的癥狀，包括癱瘓和死亡[2]。

無疑，這就是接種所導致的醫療事故。

對于這些因接種本身導致死亡的病例，巴斯德沒有隱瞞，而是做出了解釋：將其歸因于優化后的疫苗中病毒毒性提高所帶來的副作用。因為疫苗優化而得以挽救的人數大大高于接種事故中的死亡人數，所以這種優化版的狂犬病疫苗依然繼續使用。

可能部分因為巴斯德的威望，也部分因為那種接種事故發生得極少，這種疫苗接種后的腦脊髓炎慢慢被學術界淡忘了。

四十多年后，來自美國洛克菲勒研究所的托馬斯·瑞瓦斯舊事重提，他認為疫苗接種后腦脊髓炎的發生并不是因為病毒的副作用，而是因為反復接種兔子脊髓的結果。為了驗證自己的假設，瑞瓦斯用健康的兔子的大腦組織反復去免疫猴子，結果其中有些猴子如期出現了腦脊髓炎的癥狀[3]。

這一發現不僅驗證了瑞瓦斯的假設，也是實驗自身免疫病領域里程碑式的研究。但作為這一研究執行人，瑞瓦斯自己卻并未意識到這一發現和自身免疫病的關聯，更沒有想到這可以作為研究自身免疫病的動物模型。其中的原因除了當時普遍對自身免疫病缺乏認知外，還有一點就是利用這種方法在猴子身上誘導腦脊髓炎太麻煩，需要十幾次甚至幾十次反復接種兔子的大腦組織。

原因很簡單，因為沒有佐劑，單靠兔子大腦這一抗原的刺激很難產生強的免疫反應， 這也是巴斯德的狂犬病疫苗在反復多次接種后才會產生腦脊髓炎副作用的理由。

1942年弗氏佐劑被發明了出來 [4]。作為一種高效的免疫刺激劑，它大大加快了實驗自身免疫學的進程，讓疾病癥狀在一兩次免疫后出現成為可能。1947年，美國科學家卡巴特等人用兔子的大腦作為抗原去免疫猴子，在弗氏佐劑幫助下經過三次免疫后，猴子如期出現了腦脊髓炎的癥狀 [5] 。

這就是自身免疫病領域第一個動物模型：實驗性自身免疫性腦脊髓炎。它也是迄今應用最廣泛的自身免疫病動物模型，在過去近百年的諸多免疫學發現中發揮了重要作用。

雖然巴斯德本人并未在其中發揮作用，但這種沒有被隱瞞的副作用，以及后來學者求真的態度，最終使科學研究因禍得福。

03

巴斯德“隱瞞”的兩個接種失敗病例

1895年9月28日，巴斯德在巴黎郊外的埃唐小鎮去世，法國為他舉行了隆重的國葬。

一生致力于以科學服務于人類的巴斯德，給這個世界留下了太多遺產。其中，巴氏消毒法和減毒疫苗依然與我們的生活緊密相連。而他一錘定音地推翻自然發生學說、創建生源論，則成為生命科學史上一座永遠屹立的豐碑。

因為在基礎研究和應用研究領域都取得了杰出的成績，巴斯德在科學界和公眾中都贏得了巨大的聲譽。對于世人來說，巴斯德一直是追求真理的無私探索者，他致力于運用科學造福人類，甚至被稱頌為“進入科學王國的最完美無缺的人”。

但在1995年，一本名為《路易·巴斯德的隱秘科學》的書，卻讓事情發生了突然的變化。

這件事的起因，是巴斯德實驗記錄本的公開。在巴斯德離世前，他將自己的實驗記錄本交給家人保管，并叮囑不要向任何人透露其中的內容。巴斯德的家人也遵從了他的遺愿，一直秘密保存著這些文件。

1964年，路易斯·巴斯德·瓦萊里-拉多，這位巴斯德唯一的男性后代，已經78歲，他決定將這些筆記本捐贈給法國國家圖書館。在瓦萊里-拉多于1971年去世前，這些實驗記錄本的查閱一直受到嚴格限制。直到1985年，也就是瓦萊里-拉多去世14年后，這些文件開始向公眾開放。

美國普林斯頓大學歷史學教授杰拉爾德·蓋森仔細查看了巴斯德的實驗記錄本，并將其與巴斯德發表的相關學術論文進行對照，發現其中存在不少差異。

作為一名歷史學家，蓋森認為公眾有權了解其中的真相，于是在1995年出版了研究巴斯德的專著——《路易·巴斯德的隱密科學》[6]。

在這本書里，蓋森幾乎對巴斯德的每一項重要發現都給予了相應的質疑，或者挑出了其中的瑕疵，甚至有時還不惜加上自己的一些猜測。比如讓巴斯德一舉成名的酒石酸晶體的研究，蓋森就指出，根據巴斯德的試驗記錄，右旋酒石酸鹽和左旋酒石酸鹽對偏振光的影響并不是巴斯德聲稱的那樣方向完全相反但角度一致。再比如，關于巴斯德與普歇關于自然發生學說的論戰，蓋森認為巴斯德沒有直接重復普歇的甘草浸漬液的實驗，所以這不是正統的科學論戰策略。至于讓巴斯德揚名天下的炭疽病疫苗和狂犬病疫苗實驗，則更是蓋森批評的重中之重。

當時正值巴斯德逝世一百周年，《路易·巴斯德的隱秘科學》一經出版便引起轟動，成為當時的暢銷書。但這部改變了巴斯德形象的著作，也引起一些專業人士的不滿。英國分子生物學家、1962年諾貝爾化學獎得主馬克斯·佩魯茨就是其中之一。

1995年12月，佩魯茨在《紐約書評》雜志上發表了一篇文章，逐條駁斥蓋森在書中對巴斯德提出的質疑。在佩魯茨看來，蓋森只是從巴斯德的筆記本中挖掘出所謂“不當行為”的片段，然后過度夸大這些內容，而這些證據經不起科學檢驗。而其中很多的質疑，其實恰恰就是蓋森是個外行的表現。

但有一點，卻是佩魯茨沒有回應的，這就是巴斯德對兩個狂犬病疫苗接種失敗病例的“隱瞞”。

蓋森通過閱讀巴斯德的實驗記錄發現，小男孩邁斯特并不是接受狂犬病疫苗接種的第一人。因為在此之前，巴斯德的實驗室已經為兩個人接種了狂犬病疫苗，分別是61歲的吉拉德先生和11歲的小女孩朱莉·波洪。與小男孩邁斯特不同的是，這兩人不僅被瘋狗咬傷，而且已經出現了狂犬病癥狀。至于這兩例接種的效果，小女孩在接種一天后死亡，吉拉德先生則沒有詳細的隨訪記錄。

蓋森也承認，狂犬病一旦發作就意味著死亡，因此為這兩人接種狂犬病疫苗并不違反倫理道德，接種失敗也不意味著疫苗無效，但巴斯德隱瞞這兩個失敗的病例依然是不誠實的表現。

實際上，從巴斯德和家人以及朋友的通訊來看，他應該并非有意隱瞞這兩個病例。因為在他看來，狂犬病疫苗需要在病人被瘋狗咬傷之后、出現狂犬病癥狀之前接種。而這兩個病例是出現了狂犬病癥狀之才做的接種，所以不應該納入疫苗接種的范疇。

其實，這樣無意的“隱瞞”也沒有必要。巴斯德完全可以如實地將其寫入論文，因為這兩個失敗的接種案例依然提供了有價值的信息：狂犬病疫苗在疾病已經發作后接種并不能發揮作用。

佩魯茨的書評發表幾個月后，蓋森同樣在《紐約書評》雜志上進行了回應，雙方圍繞這一問題展開了持續一年多的論戰。期間也有其他學者參與其中，最終沒有任何一方認輸。

然而，在這場沒有分出勝負的論戰中，雙方對于巴斯德的評價，實際上在不同的表述中達成了一定程度的一致：巴斯德是一個并不完美的科學巨人。

的確，沒有科學家是完美的，但科學卻會在真誠的探索和糾錯中走向完美。

參考文獻：

[1] Pasteur L. Méthode pour prévenir la rage après morsure. Comptes rendus de l'Académie des sciences . 1885; 101:765-772.

[2] Baxter AG. The original application of experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Rev Immunol 2007;7:904–12.

[3] Rivers TM, Sprunt DH, Berry GP. Observations on attempts to produce acute disseminated encephalomyelitis in monkeys. J Exp Med 1933;58:39–53.

[4] Freund J, McDermott K. Sensitisation to horse serum by means of adjuvants. Proc Soc Exp Biol 1942; (49): 548-53.

[5] The rapid production of acute disseminated encephalomyelitis in rhesus monkeys by injection of heterologous and homologous brain tissue with adjuvants. J Exp Med 1947; 85(1): 117-30

[6] Geison GL. The private science of Louis Pasteur. Princeton University Press, 1995.