年齡越大，炎癥為何越嚴(yán)重？《自然》：衰老細(xì)胞促炎的新機制找到了

隨著年齡增長，我們體內(nèi)會逐漸積累許多衰老細(xì)胞。盡管已經(jīng)停止分裂，但它們不會立即死亡。衰老細(xì)胞不會執(zhí)行原本的細(xì)胞功能，反而持續(xù)向周圍環(huán)境分泌大量炎癥因子。這些炎癥因子會導(dǎo)致組織功能退化，為骨質(zhì)疏松、代謝紊亂、肌肉萎縮等年齡相關(guān)疾病的發(fā)生埋下隱患。

科學(xué)家已經(jīng)知道，衰老細(xì)胞的線粒體發(fā)生損傷后，其內(nèi)部的DNA會泄漏到細(xì)胞質(zhì)中，被免疫系統(tǒng)當(dāng)作入侵者識別，從而激活cGAS-STING信號通路，啟動炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。然而，僅通過這一條通路，就足以讓炎癥基因高效表達(dá)嗎？

圖片來源：123RF

近日，發(fā)表在《自然》雜志上的研究給出了一個全新答案：衰老細(xì)胞推動的炎癥發(fā)生，依賴于兩個獨立的“引擎”協(xié)同工作。第一個是線粒體DNA泄漏驅(qū)動的炎癥信號；第二個則是一條全新的代謝通路。研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的線粒體會大量輸出檸檬酸，并最終轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。這些乙酰輔酶A可進(jìn)一步通過組蛋白乙?；揎棧龠M(jìn)炎癥相關(guān)基因表達(dá)。

實驗之初，作者借助抑制劑破壞了cGAS-STING信號通路，這一方式能部分阻止衰老細(xì)胞的促炎影響，但仍有炎癥基因表達(dá)。隨后，他們嘗試清除了衰老細(xì)胞中的所有線粒體，此時衰老細(xì)胞的炎癥基因幾乎完全不表達(dá)了，抑制程度明顯強于單獨干預(yù)DNA泄漏通路。

研究人員意識到：線粒體一定還在輸出其他促進(jìn)炎癥的分子，而它恰好也隨著線粒體清除一起消失了。

由于基因表達(dá)出現(xiàn)了大幅變化，他們隨即對衰老細(xì)胞的染色質(zhì)了進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，隨著線粒體的清除，炎癥基因位點上的組蛋白乙酰化修飾大幅減少。而乙?；揎椙∏⌒枰阴］o酶A作為原料。

為了驗證乙酰輔酶A的作用，研究者給失去線粒體的衰老細(xì)胞補充了乙酸鹽，它可以通過代謝途徑在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。結(jié)果顯示，衰老細(xì)胞在獲得乙酸鹽后，組蛋白乙?；降玫交謴?fù)，原本沉寂的炎癥基因又被部分“喚醒”了。

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而順著細(xì)胞代謝途徑朝上游“順藤摸瓜”，研究人員確認(rèn)衰老細(xì)胞的線粒體首先會借助轉(zhuǎn)運蛋白SLC25A1朝細(xì)胞質(zhì)分泌檸檬酸。隨后，細(xì)胞質(zhì)中的ATP-檸檬酸裂解酶轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，并促進(jìn)組蛋白的乙酰化修飾。

這一機制的發(fā)現(xiàn)，帶來了重要的治療啟示。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，如果通過藥物抑制線粒體檸檬酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC25A1，就可以在不清除衰老細(xì)胞的前提下，特異性地削弱衰老相關(guān)分泌過程。

在老年小鼠身上，連續(xù)數(shù)月給予SLC25A1抑制劑后，研究人員觀察到了一系列積極變化：老年小鼠的毛發(fā)變得更光澤、脫毛現(xiàn)象減少；身體虛弱指數(shù)顯著降低，而肌肉力量增強、平衡協(xié)調(diào)能力改善；此外，肌肉組織中的炎癥因子表達(dá)下降，但細(xì)胞周期抑制因子卻沒有任何變化，研究認(rèn)為抑制劑并沒有完全清除衰老細(xì)胞，但能讓它們的危害性變得更小。

這項研究改變了一個重要的認(rèn)知框架。過去，衰老細(xì)胞的炎癥反應(yīng)常被視為線粒體損傷后的后果。而這項研究表明，衰老細(xì)胞的炎癥還會受到其他機制調(diào)控，它會在代謝層面主動提供乙酰輔酶A，從染色質(zhì)層面重塑炎癥基因的表達(dá)。這也為未來對衰老相關(guān)疾病提供了一個新的干預(yù)方向。

參考資料：

[1] Martini, H., Birch, J., Marques, F.D.M. et al. Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10791-2

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