膽固醇吃多了“傷肝”！《自然》：一類(lèi)重要肝臟功能或被破壞

膽固醇是構(gòu)成細(xì)胞膜、合成維生素D和性激素的必需原料。但它也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、誘發(fā)心肌梗死和腦卒中的“元兇”之一。通常來(lái)說(shuō)，膽固醇被分為高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。血液中過(guò)多的LDL-C會(huì)沉積在血管壁上，形成斑塊。

而肝臟細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）能將血液中漂浮的LDL-C顆粒捕捉回肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝，從而維持血液中膽固醇的平衡。然而，長(zhǎng)期攝入高膽固醇的飲食，會(huì)顯著降低肝臟中LDLR的數(shù)量，導(dǎo)致血液中的“壞”膽固醇越積越多。但高膽固醇飲食究竟是如何破壞LDLR的，其背后的分子機(jī)制一直是個(gè)謎。

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《自然》期刊的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食能夠破壞肝細(xì)胞內(nèi)部的運(yùn)輸系統(tǒng)，將LDLR強(qiáng)行送往溶酶體進(jìn)行分解，這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致LDLR的數(shù)量大量減少。其中，一個(gè)名為Ral的蛋白在此過(guò)程發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而通過(guò)抑制劑破壞Ral蛋白的功能，可以顯著恢復(fù)肝臟的膽固醇清除能力，這為治療高膽固醇血癥提供了新的靶點(diǎn)和方向。

研究中，作者讓部分小鼠持續(xù)攝入含有高膽固醇的飲食。結(jié)果一段時(shí)間后，他們發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟已經(jīng)處于高濃度膽固醇的環(huán)境，并且肝臟細(xì)胞中的RAS蛋白被激活，進(jìn)而促進(jìn)其下游的Ral蛋白功能異常活躍。

當(dāng)他們?cè)谛∈蟾闻K中特異性激活Ral蛋白后，觀察到了與高膽固醇飲食相同的后果：小鼠肝臟的LDLR表達(dá)量大幅減少，血液中的LDL-C水平顯著升高，膽固醇清除能力嚴(yán)重受損。

那么，Ral蛋白究竟是如何讓LDLR消失的呢？

正常情況下，LDLR在捕獲LDL-C后會(huì)順勢(shì)進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)部。隨后，它面臨兩條路：一條是“回收路線”，即通過(guò)SNX17等蛋白的幫助，將LDLR重新運(yùn)回細(xì)胞表面，繼續(xù)執(zhí)行清除任務(wù)；另一條是“降解路線”，即被送入溶酶體徹底分解。

而被激活的Ral蛋白恰好將LDLR推向了異常降解的結(jié)局。一方面，它能與LDLR的胞內(nèi)尾端結(jié)合，強(qiáng)行拆散了LDLR與SNX17的相互作用，堵死了“回收路線”；另一方面，它通過(guò)自身組裝的復(fù)合物，將LDLR推入“降解路線”。更為關(guān)鍵的是，Ral蛋白還促進(jìn)了溶酶體中特定組織蛋白酶的功能，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)分解LDLR。

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研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)這條通路在人類(lèi)膽固醇代謝中同樣扮演著重要角色。例如，編碼一種RAS蛋白的KRAS基因的遺傳變異與人群中的膽固醇水平顯著相關(guān)；編碼Ral通路的關(guān)鍵蛋白的REPS1基因，它的變異與LDL-C水平變化密切相關(guān)。這些證據(jù)暗示著，這條新發(fā)現(xiàn)通路在調(diào)節(jié)人體膽固醇穩(wěn)態(tài)中也具有潛在的生理意義。

在細(xì)胞和小鼠模型中，研究者測(cè)試了現(xiàn)有的Ral抑制劑的作用。結(jié)果顯示，抑制Ral活性能有效阻止LDLR的降解，恢復(fù)肝臟細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量，顯著增強(qiáng)對(duì)血液中LDL-C的清除能力。這也為降脂、治療高膽固醇血癥提供了新的藥物靶點(diǎn)和思路。

參考資料：

[1] Feng, X., Zhang, S., Wang, Y. et al. Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z

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