Cancer Res |?張如剛團隊揭示卵巢癌酸性腫瘤微環境促進PARP抑制劑耐藥的新機制

PARP 抑制劑 （ PARP inhi bitors, PARPi ） 已成為 上皮性卵巢癌（ epithelial ovarian cancer ， EOC ） 精準治療的 重要 策略 。 然而，耐藥仍是限制 PARPi 長期療效的主要挑戰。近年來，人們對 PARPi 耐藥的研究主要集中于 DNA 修復恢復、復制叉保護等腫瘤細胞內在機制，而 在腫瘤中 普遍存在的酸性微環境是否參與這一過程及其分子機制，仍缺乏系統研究。

近日 ， 美國 MD Anderso n 癌癥研究中心張如剛團隊聯合 科羅拉多大學Benjamin G.Bitler等研究團隊在 Cancer Research 在線 發表題為 Targeting p300 Reverses Acidic Microenvironment-Induced PARP Inhibitor Resistance 的研究論文 。該研究揭示，酸性腫瘤微環境可通過激活ERK-p300-PARP1信號軸，促進PARP1 K505位點乙酰化，降低PARP1捕獲（ PARP1 trapping ）能力，最終導致PARPi耐藥；進一步證明，靶向p300能夠有效恢復PARPi敏感性，為克服PARPi耐藥提供了新的聯合治療策略。

研究首先 通過 模擬酸性腫瘤微環境條件 發現 多 種 卵巢癌細胞 系 對 包括 奧拉帕利（ olaparib ） 在內的多種 PARP 抑制劑 的敏感性明顯下降。 并且在 體內 原位卵巢癌小鼠模型中， 通過給予 NaHCO ? 提高腫瘤 pH 同樣能夠增強 PARP i 的抗腫瘤效果。研究進一步發現，酸性微環境顯著增強了 DNA 損傷修復能力。與此同時， PARP1 trapping 能力 在 酸性環境 下顯著降低 。

為了進一步尋找這一過程背后的關鍵調控因子，研究團隊結合 CRISPR 功能篩選、蛋白質組學研究 等 ，最終 鎖定了 組蛋白乙酰轉移酶 p300 。研究表明，酸性環境可激活 ERK 信號，促進 p300 活化，從而驅動 PARPi 耐藥。 值得注意的是，本研究揭示了這一過程的關鍵分子基礎 ， 鑒定出 PARP1 第 505 位賴氨酸（ K505 ）是 p300 介導的關鍵乙酰化位點 。 這一發現將酸性腫瘤微環境、表觀遺傳調控與 PARP1 功能直接聯系起來，建立了 ” 酸性微環境 —ERK—p300—PARP1 K505 乙酰化 ” 驅動 PARPi 耐藥的完整分子機制，也是本研究重要的創新發現之一。

此外，研究還發現 ，除了介導 P ARP1 K505 乙酰化 降低 P ARP1 trapping 外， p300 還 存在 一條獨立于 酸性微環境變化的 DNA 同源重組 修復 調控途徑 ， 直接調控 BRCA1 、 FEN1 等 同源重組修復關鍵基因的表達，增強 DNA 修復能力。 因此， 抑制 p300可同時恢復 P ARP1 trapping 并削弱同源重組修復，從多個層面提高腫瘤細胞對 PARPi 的敏感性。

隨后，研究團隊進一步評估了這一機制的臨床意義。臨床卵巢癌樣本分析顯示， p300 介導的 P ARP1 K505 乙酰化水平升高與 PARPi 耐藥及患者較差預后密切相關 ， 提示其有望作為預測 PARP i 療效的潛在生物標志物 。 在患者來源腫瘤（ PDX ） PARPi 耐藥模型及小鼠 原位移植 瘤 模型中， p300 抑制劑 IACS -16559 和 TT 125-802 等 均 可顯著恢復 PARPi 敏感性，進一步增強 PARPi 的抗腫瘤作用 。 值得注意的是， TT 125-802 作為 由 TOLREMO 公司開發的 高 選擇性 、 耐受性良好的 CBP/p300 溴 結構域 抑制劑，已進入 I 期 臨床試驗 并 展現出良好的初步療效 ， 這 進一步 支持了 靶向 ERK-p300-PARP1 信號軸具有良好的臨床轉化潛力。

論文第一作者 、 張如剛教授實驗室的 博士后程凱鑫表示，希望這項研究不僅能夠解釋 PARPi 為什么耐藥 ，更希望未來能夠幫助找到更可能從聯合治療中獲益的人群。 綜 上，本研究系統揭示了酸性腫瘤微環境促進 PARP 抑制劑耐藥的 關鍵 分子機制。這一工作不僅拓展了對 于 腫 瘤 酸性 微環境介導藥物耐藥機制的認識，也為 PARP 抑制劑聯合治療策略提供了新的理論依據和潛在干預靶點，為提高卵巢癌患者的長期治療獲益提供了新的思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-0834

制版人：十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

推薦直播

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘