“共享線粒體”逆轉(zhuǎn)大腦衰老？瑞士學(xué)者總結(jié)：腦細(xì)胞間的能量互助或成抗腦衰新方向

你有沒有使用過手機的“反向充電”功能？當(dāng)朋友的手機沒電時，你可以打開無線反向充電，將兩個手機背靠背貼在一起，就能把自己手機的電量轉(zhuǎn)移給對方。

圖注：小編手機中的無線反向充電功能

類似的“互助”也出現(xiàn)在大腦中。不同腦細(xì)胞之間不僅會交換代謝物，在特定條件下，還能直接轉(zhuǎn)移線粒體：有的細(xì)胞向受損細(xì)胞輸送功能較好的線粒體，有的則幫助其他細(xì)胞清除已經(jīng)受損的線粒體。

近期，瑞士學(xué)者們發(fā)表于《Neuron》的綜述[1]梳理了線粒體與腦衰老領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)，并提出：腦衰老不是單個細(xì)胞功能的衰退，還需要關(guān)注不同腦細(xì)胞之間的代謝協(xié)作。

圖注：綜述題為《線粒體與腦衰老：從細(xì)胞特異性功能障礙到細(xì)胞間合作》

腦衰老不能讓神經(jīng)元自己背鍋

大腦僅占人體重量的約2%，卻消耗了全身近20%的能量。每一次思考、記憶形成或神經(jīng)信號傳遞，都需要大量能量供應(yīng)，而這些能量主要由細(xì)胞中的線粒體產(chǎn)生。

然而，隨著年齡增長，線粒體逐漸出現(xiàn)功能障礙：線粒體DNA損傷累積、活性氧（ROS）增加。這些變化會影響神經(jīng)元維持正常功能，導(dǎo)致突觸活動下降，最終表現(xiàn)為記憶力下降、學(xué)習(xí)能力減弱及認(rèn)知衰退。

圖注：線粒體衰老的標(biāo)志[1]

但隨著研究的不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腦衰老中的線粒體變化并非只發(fā)生在單個神經(jīng)元內(nèi)部，也不是在整個大腦中均勻出現(xiàn)，而是表現(xiàn)出明顯的區(qū)域異質(zhì)性和細(xì)胞類型特異性

No.1

區(qū)域異質(zhì)性

先說區(qū)域異質(zhì)性，長期處于高能量消耗狀態(tài)的腦區(qū)域，更依賴線粒體持續(xù)提供能量，更容易受到線粒體功能下降的影響，具體為以下三塊：海馬體、黑質(zhì)和前額葉皮層。

海馬體負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，衰老過程中，部分海馬區(qū)會出現(xiàn)線粒體呼吸功能下降、ATP生成減少，并伴隨突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生能力減弱，這也是老年人學(xué)習(xí)和記憶能力下降的重要原因之一。

黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元具有高代謝需求，會產(chǎn)生大量活性氧，長期累積的氧化應(yīng)激和線粒體損傷使其成為衰老過程中最容易發(fā)生神經(jīng)元丟失的區(qū)域之一，也與帕金森病等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。

前額葉皮層承擔(dān)復(fù)雜認(rèn)知和執(zhí)行功能，高度依賴持續(xù)的能量供應(yīng)。隨著線粒體效率下降，神經(jīng)元之間的信息傳遞效率降低，最終導(dǎo)致工作記憶、注意力和執(zhí)行能力等高級認(rèn)知功能逐漸減退。

圖注：大腦衰老的區(qū)域異質(zhì)性

No.2

細(xì)胞類型特異性

區(qū)域之間存在不同的衰老特點，而同一區(qū)域內(nèi)，不同類型腦細(xì)胞的衰老方式也不盡相同。神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞承擔(dān)著不同功能，并通過代謝和信號交流共同維持大腦運行。

隨著衰老，由于長期處于高能量需求狀態(tài)，神經(jīng)元更容易出現(xiàn)ATP生成減少、軸突運輸受阻以及突觸功能受損；星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的代謝支持能力減弱，并伴隨炎癥相關(guān)變化；血管內(nèi)皮細(xì)胞則會因線粒體功能障礙導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，影響腦內(nèi)能量和物質(zhì)交換。

圖注：細(xì)胞類型特異性的線粒體功能障礙（如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞）

所以……自身的線粒體不夠用了怎么辦？腦細(xì)胞還真有個大招：去拿點別的細(xì)胞的線粒體

拿來吧你的線粒體！

這并不是一句玩笑。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞不是“獨立”工作的，它們之間存在一種非常有趣的合作方式：細(xì)胞可以把自己的線粒體送給其他細(xì)胞，幫助對方恢復(fù)能量供應(yīng)，即細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移（IMT）

這種輸送還不止一種方式：既可以通過連接兩個細(xì)胞的隧道納米管直接轉(zhuǎn)移（TNTs），也可以借助細(xì)胞外囊泡完成運輸（EVs）。在損傷或應(yīng)激狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠向神經(jīng)元提供功能較好的線粒體。

圖注：衰老腦細(xì)胞間線粒體的轉(zhuǎn)移和移植[1]

更有意思的是，線粒體轉(zhuǎn)移并不是單向的！星形膠質(zhì)細(xì)胞可以向受損神經(jīng)元提供功能較好的線粒體，神經(jīng)元已經(jīng)被證明可以將受損的線粒體轉(zhuǎn)移到鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，并通過“傳遞自噬”的過程被降解[2]。

不過這種細(xì)胞間協(xié)作能力會隨著衰老逐漸下降。星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體老化，提供幫助的能力減弱；與此同時，神經(jīng)元線粒體損傷加劇，對外部支持需求增加，最終可能導(dǎo)致大腦內(nèi)部的“能源互助”逐漸失衡，成為腦功能下降的原因之一。

線粒體：我也能被移植了？

腦細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移現(xiàn)象說明，線粒體不是固定于某個細(xì)胞中的“私有財產(chǎn)”，在年輕的大腦中，它們更像是一種可流動的資源。受此啟發(fā)，一個大膽的想法隨之出現(xiàn)：能否將功能較好的線粒體直接遞送到受損或衰老的腦組織中，改善細(xì)胞的能量代謝？

這就是近年來備受關(guān)注的手段：線粒體移植（MT），通過向受損細(xì)胞輸送有活力的外源性線粒體，來人為復(fù)制“互助”的效果。

圖注：線粒體移植（mitochondrial transplantation，MT）示意圖[3]

截至目前，該方法已在動物實驗中得到初步證實：將年輕來源的線粒體引入老年動物海馬區(qū)域后，可以改善線粒體呼吸功能，提高ATP水平，并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生相關(guān)過程[4]；引入老年小鼠體內(nèi)，能夠恢復(fù)海馬體能量代謝[5]、減少衰老相關(guān)損傷[6]，并改善認(rèn)知表現(xiàn)。

圖注：通過線粒體移植恢復(fù)老年小鼠海馬體的線粒體功能。左：線粒體處理的衰老小鼠海馬組織中ATP水平有所恢復(fù)；右：線粒體處理的衰老小鼠線粒體復(fù)合物I、II和IV的活性恢復(fù)到與年輕組相似的水平

看似前景廣闊，但距離成為治療手段還有漫漫長路。

1. 線粒體如何進(jìn)入大腦？血腦屏障（BBB）是巨大障礙

外源線粒體很難直接從血液進(jìn)入大腦。此前的動物研究會采用靜脈注射的方式進(jìn)行實驗。但研究人員尚不清楚：這些線粒體有多少真正進(jìn)入了腦組織，又是如何穿越血腦屏障的？入腦后能否穩(wěn)定存活并發(fā)揮作用。

為此科學(xué)家們正在開發(fā)各種遞送技術(shù)，例如給線粒體包裹特殊的“保護層”，或借助納米載體等遞送工具，幫助它們更順利地穿越血腦屏障并進(jìn)入大腦[7,8]。

2. 線粒體無法精準(zhǔn)送達(dá)目標(biāo)細(xì)胞

即使成功進(jìn)入大腦，還有一個問題：它應(yīng)該進(jìn)入哪種細(xì)胞？

大腦并不是由單一細(xì)胞組成，且多種細(xì)胞各司其職，所依賴線粒體發(fā)揮的功能亦不同。如果簡單地全身注射線粒體，不能“對號入座”，就無法保證線粒體精準(zhǔn)修復(fù)細(xì)胞。

3. 長期及人體安全性問題

目前關(guān)于線粒體移植的證據(jù)主要來自細(xì)胞和短期動物實驗。外源線粒體進(jìn)入人體后能存活多久、是否會引起免疫反應(yīng)，以及攜帶受損線粒體DNA或其他雜質(zhì)是否會帶來風(fēng)險，都有待進(jìn)一步研究。

因此，線粒體移植距離用于腦衰老干預(yù)，仍需要更長期的安全性研究和嚴(yán)格的人體臨床試驗。