上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
B 細胞耗竭療法，在多發性硬化癥（MS）中具有療效，但部分患者仍會出現復發，凸顯了更精準干預的必要性。
2026 年 7 月 21 日，魏茨曼科學研究所的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Localized PD-1 CAR T therapy reprograms neuroinflammation 的研究論文。
該研究發現了多發性硬化癥患者腦脊液中鑒定出了PD-1+Tfh 樣細胞亞群，這類細胞是驅動中樞神經系統局部 B 細胞活化和抗體產生的關鍵致病節點。研究團隊進一步開發了PD-1 靶向的 CAR-T 細胞以選擇性清除這些 PD-1+ CD4 T 細胞，同時局部釋放IL-10，將促炎的疾病相關小膠質細胞表型向修復/抗炎方向轉化，同時減少 CAR-T 細胞耗竭并減少系統性細胞因子釋放風險。
這種“清除+修復”的治療策略，將“清除致病細胞”與“免疫重編程”相結合，突破了既往單純耗竭療法的局限，在多種神經炎癥小鼠模型中不僅減輕了疾病嚴重程度，還通過局部免疫重編程實現了長期的微環境修復，為多發性硬化癥等神經免疫疾病提供了新一代精準干預方案。
多發性硬化癥（MS）是年輕成年人中最常見的神經系統疾病之一，全球受影響人數超過 250 萬。該疾病以炎癥、脫髓鞘和神經退行性變為特征，表現為進行性的功能障礙。
多發性硬化癥的病因具有多因素性，由遺傳易感性和環境因素共同作用所致。遺傳易感位點在多種免疫細胞類型中富集，尤其與 B 細胞和小膠質細胞密切相關。HLA II 類基因座（主要由 HLA-DRB1 驅動）在多發性硬化癥中具有最高遺傳風險，尤其是在歐洲血統人群中尤為顯著。此外，強有力的證據還表明，EB 病毒（EBV）是多發性硬化癥發病過程中的關鍵環境誘因。
目前，針對進行性的多發性硬化的治療選擇仍然有限。Ocrelizumab（奧瑞利珠單抗）是目前唯一獲得美國 FDA 批準用于原發性進行性多發性硬化癥的重組人源抗 CD20 單克隆抗體。盡管已有多種療法用于早期疾病階段，但部分患者仍持續表現出臨床或亞臨床的疾病活動，并不斷累積殘疾。中樞神經系統（CNS）病灶中 T 細胞的浸潤，以及多發性硬化癥與 HLA II 類分子的強烈關聯，長期以來提示CD4 T 細胞是重要的致病驅動因素，可能通過在中樞神經系統內識別抗原發揮作用。然而，廣泛的 CD4 T 細胞耗竭策略，并未帶來顯著的臨床獲益。
CAR-T 細胞療法在針對 B 細胞介導的自身免疫疾病的臨床試驗中展現出良好前景，因其能夠主動遷移至中樞神經系統，成為單克隆抗體之外頗具吸引力的替代方案。事實上，靶向 CD19 或 BCMA 的 CAR-T 細胞已在多發性硬化癥及其他神經炎癥疾病中顯示出初步的安全性和療效。在腫瘤學領域，細胞因子“武裝”技術通過增強 CAR-T 細胞的擴增、持久性和效應功能，顯著改善了其治療效果。
然而，在自身免疫疾病中，目前尚不清楚哪些細胞因子能夠在不加重組織炎癥的前提下增強 CAR-T 細胞治療活性。
為發現新的治療靶點，研究團隊構建了非炎癥性對照組以及多發性硬化癥或其他神經炎癥疾病患者的腦脊液、腦組織和血液的單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）圖譜。研究團隊發現，在多發性硬化癥患者的腦脊液中，存在疾病相關的類別轉換型免疫球蛋白 G 陽性（IgG+）B 細胞和漿細胞富集現象。無偏分析鑒定出一種罕見的、在疾病中富集的活化狀態 T 細胞受體（TCR）限制性 PD-1+ 濾泡輔助性 T 細胞（Tfh）樣細胞亞群（屬于 CD4 T 細胞），該亞群具有招募 B 細胞的特征。為靶向這一細胞亞群，研究團隊開發了PD-1 靶向的 CAR-T 細胞，其具有炎癥響應性和 IL-10 裝甲結構，可選擇性清除致病性的PD-1+CD4 T 細胞，并局部釋放IL-10，以局部調控病變的中樞神經系統組織。
該策略有效清除了致病性的 PD-1+ CD4 T 細胞，減輕了中樞神經系統（CNS）的炎癥反應，并減少了 B 細胞和漿細胞的浸潤。IL-10 的遞送進一步提高了療效，通過將疾病相關的小膠質細胞的表型向修復方向轉變，減輕了 CAR-T 細胞的耗竭，并最大限度地減少了全身性細胞因子的暴露，從而在多種小鼠神經炎癥模型中改善了臨床結局。
該研究的核心發現：
單細胞建模揭示了多發性硬化癥中樞神經系統組織中的疾病相關免疫通路；
PD-1+ Tfh 樣細胞標記了多發性硬化中致病性的 T 細胞-B 細胞信號軸；
PD-1 靶向的 CAR-T 細胞可清除致病性 CD4 T 細胞并抑制神經炎癥；
炎癥調控的 IL-10 局部遞送可重塑中樞神經系統免疫微環境。
總的來說，該研究發現了多發性硬化癥中與疾病相關的 T 細胞亞群，揭示了多發性硬化癥中存在于中樞神經系統內的適應性免疫通路，并進一步構建了可編程的 PD-1 靶向的 CAR-T 細胞，通過將致病性細胞的清除與局部免疫重編程相結合，改善多發性硬化癥的治療。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00756-7
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