傳統抗抑郁藥沒用？六種新機制藥物正在改寫抑郁癥治療

抑郁癥的治療正在經歷一場深刻的變革。長期以來，我們熟悉的抗抑郁藥——如百憂解（氟西?。?、舍曲林等——主要作用于大腦中的5-羥色胺系統。這類藥物幫助了無數患者，但一個殘酷的現實是：大約三分之一的抑郁癥患者在使用兩種或以上抗抑郁藥后，仍然無法獲得緩解。經典的STAR*D研究曾揭示，經過兩次治療嘗試后，達到緩解的幾率會降至14%。

在2026年南加州精神病學年會上，報告了抑郁癥藥物研發領域的重大進展。目前，有至少六種不同作用機制的新型藥物正在進行中晚期臨床試驗。這些新藥的核心目標不再是簡單地“補充5-羥色胺”，而是著眼于一個更根本的概念——神經可塑性，也就是讓大腦神經元重新生長、重新建立連接。

迷幻藥：從“禁藥”到“救命藥”的跨越

COMP360（合成裸蓋菇素）

裸蓋菇素，一種從“神奇蘑菇”中提取的致幻成分，如今正走在通往FDA批準的最后一公里。由Compass Pathways公司開發的COMP360是一種專利合成的裸蓋菇素配方。

最新進展令人振奮：

• 起效極快：在兩項關鍵的三期臨床試驗（COMP005和COMP006）中，COMP360在給藥后次日即顯現出抗抑郁效果，且這一效果在整個6周的觀察期內持續保持。

• 療效持久：對于在第六周獲得臨床有意義緩解（定義為抑郁評分下降≥25%）的患者，療效至少可維持至第26周。這意味著患者可能一年只需要幾次治療，而不是每天服藥。

• 患者特征：這些三期試驗共納入超過1000名患者，他們平均當前抑郁發作持續超過3年，平均有6次以上的終生抑郁發作，屬于極其難治的人群。

• 數據亮點：在COMP006試驗中，接受兩劑25mg COMP360的患者中，39%在第六周獲得了臨床有意義的緩解。其中30%后來進入了緩解期（癥狀基本消失）。

目前，COMP360已獲得FDA的突破性療法認定，Compass Pathways預計在2026年第四季度完成新藥申請的滾動提交，如果獲批，有望在2027年上半年上市。

當然，迷幻藥療法也面臨挑戰：它需要在專業人員的心理支持下進行，且存在濫用風險。但專家認為，對于傳統治療無效的患者，這可能是改變游戲規則的突破。

食欲素拮抗劑：從失眠到抗抑郁的跨界

食欲素是大腦中一種促進覺醒的神經肽。阻斷它，不僅可以治療失眠，還可能對抑郁癥有效。

Seltorexant是一種選擇性OX2受體拮抗劑，目前已進入三期臨床。它的獨特優勢在于：對伴有失眠癥狀的抑郁癥患者可能特別有效。

一項為期26周的三期試驗將seltorexant與喹硫平緩釋片（一種常用于抑郁癥輔助治療的抗精神病藥）進行了頭對頭比較。結果發現：

• 療效相當：兩者的抗抑郁應答率相似（57.4% vs 53.4%）。

• 代謝優勢明顯：seltorexant組平均體重增加僅0.5公斤，而喹硫平組增加了2.1公斤。seltorexant在胰島素抵抗方面也顯示出更有利的趨勢。

• 耐受性更好：seltorexant組的不良事件更少，完成率更高。

對于那些既需要抗抑郁又擔心體重增加的患者，seltorexant提供了一種有吸引力的新選擇。

下一代谷氨酸能藥物：繞過5-羥色胺的新通路

氯胺酮（艾司氯胺酮）證明了阻斷谷氨酸系統可以產生快速抗抑郁效果，但其解離副作用和必須在診所給藥的要求限制了它的使用。新一代藥物正在試圖解決這些問題。

1. Osavampator（曾用名NBI-1065845/TAK-653）

Osavampator是一種AMPA受體正向變構調節劑。不同于阻斷NMDA受體（如氯胺酮），它通過增強AMPA受體信號來發揮作用。二期SAVITRI研究已顯示其在抗抑郁方面的潛力。目前，Neurocrine Biosciences已啟動該藥作為抗抑郁藥輔助治療的三期注冊研究。

2. NV-5138

這是一種首創的口服化合物，通過作用于sestrin蛋白來激活mTORC1通路——這是氯胺酮在數小時內通過釋放BDNF啟動的細胞生長信號通路。如果成功，它可能在家就能實現類似氯胺酮的效果。

Sigma-1與右美沙芬組合：已上市的新選擇

右美沙芬（常見止咳藥成分）不僅能阻斷NMDA受體，還能激活sigma-1受體。右美沙芬-安非他酮組合（AXS-05；商品名Auvelity）已在美國上市。在ASCEND試驗中，中重度抑郁癥患者服用該組合后，MADRS評分下降幅度顯著優于單用安非他酮，緩解率也顯著更高。

神經甾體、多靶點藥物與抗炎方向

雖然神經甾體類激素藥物備受關注，但其口服生物利用度低是一大障礙，多家公司正在探索新的遞送方式。

Ansofaxine（托魯地文拉法辛）是一種5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的三重再攝取抑制劑，目前已在中國獲批用于抑郁癥治療。

此外，研究者還在關注NLRP3——一種驅動神經炎癥的細胞內免疫信號復合物，在抑郁癥中的潛在作用。

并非所有嘗試都成功：kappa受體拮抗劑的挫折

科研之路并非一帆風順。兩種旨在緩解快感缺失的kappa-阿片受體拮抗劑——aticaprant和navacaprant——在晚期抑郁癥試驗中未能達到預期終點。不過，兩種藥物耐受性良好，開發者仍在探索其他應用方向。