不只阻斷受體：前列腺癌的 AR 降解劑（PROTAC）

前面幾篇介紹前列腺癌治療思路是一致的：阿比特龍減少雄激素來源，把合成酶 CYP17A1 抑制??；恩扎盧胺這類拮抗劑換了個位置，直接阻斷雄激素受體（AR）的配體結(jié)合。兩招都好用，可依然有耐藥的問題，AR 這個受體本身還在，癌細胞總能找到辦法繞過去。

繞開的方式在之前介紹過：AR 基因擴增后，藥物很難把所有受體都占住；AR 發(fā)生點突變后，有些拮抗劑反而可能產(chǎn)生激動劑樣作用；更棘手的是 AR-V7 這種剪接變體，它被截短、缺少配體結(jié)合域，常規(guī)靶向這一區(qū)域的藥物很難作用于它，它卻能持續(xù)發(fā)出增殖信號。這些機制有個共同點：都建立在 AR 這個蛋白還在場的前提上，受體只要還在，就總有空子可鉆。

于是有人換了個根本思路：不只是阻斷 AR，而是直接誘導 AR 這個蛋白被細胞降解。受體不在了，那些依賴受體繼續(xù)存在的耐藥機制，理論上就難以維持。這就是這篇要講的 PROTAC，蛋白降解靶向嵌合體。

有一點要交代在前：這是一條還很年輕的路。下面提到的幾個分子，大多還在早期臨床或臨床前，沒有一個在前列腺癌獲批上市。所以這篇不像之前那樣給你一串能壓多久的療效數(shù)字。這篇講的是機制：它憑什么是一條新路，又新在哪里。

細胞里本來就有一套蛋白降解系統(tǒng)

要理解 PROTAC，得先認識細胞自己的一套清理機制，叫泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS，ubiquitin-proteasome system）。

細胞里的蛋白不是造出來就一直留著。該退役的、壞掉的、多余的，細胞會給它貼上一個降解標簽，叫泛素（ubiquitin，一種小分子蛋白）。一個蛋白被掛上一長串泛素，就會被送進蛋白酶體（proteasome），切成短肽碎片回收。

給蛋白加泛素是一條連續(xù)反應(yīng)，分三道工序，由 E1、E2、E3 三類酶接力完成。最后一棒 E3 泛素連接酶負責選擇底物，由它決定該給哪個蛋白加標簽。細胞里有幾百種 E3，各自負責一批底物。

這套系統(tǒng)平時維持著細胞內(nèi)部蛋白的更新。PROTAC 干的事，就是借用這套現(xiàn)成的系統(tǒng)，讓它去降解一個原本不一定會被處理的蛋白，也就是 AR。

PROTAC 是個”雙頭分子”

PROTAC 長得很特別，是一個雙頭的小分子，中間用一段鏈子（linker）把兩頭連起來。

• 一頭，結(jié)合要降解的目標，也就是 AR。
• 另一頭，專門去拉住一個 E3 連接酶。

PROTAC 的作用，是一頭結(jié)合 AR、一頭結(jié)合 E3，把本來不相鄰的兩個蛋白帶到一起。E3 靠近 AR 后，就能給 AR 接上一長串泛素，AR 隨即被送進蛋白酶體降解掉。

PROTAC 降解 AR 示意圖

圖1·PROTAC 降解 AR：雙頭分子一頭結(jié)合 AR、一頭結(jié)合 E3 連接酶，形成三元復合物→給 AR 加泛素→送蛋白酶體降解；若結(jié)合位點轉(zhuǎn)向 N 端，理論上可覆蓋缺少配體結(jié)合域的 AR-V7。示意圖，機制據(jù)本篇參考文獻，非比例、非定量。

在 ARV-110（bavdegalutamide）這個 AR 降解劑的研究里，研究者驗證了三件事：用藥后 AR 被掛上一長串泛素；把蛋白酶體堵死，AR 就降解不掉了；把負責的那個 E3（這里是一個叫 cereblon／CRBN 的連接酶）從細胞里敲掉，降解同樣停擺。三個實驗扣在一起，說明 AR 的消失確實是經(jīng)泛素標記、再由蛋白酶體降解完成的。這些都是細胞和動物模型里的臨床前結(jié)果，不是病人身上的療效數(shù)據(jù)。

它和單純阻斷受體有什么不一樣

講到這兒，可能會覺得：拮抗劑阻斷受體，PROTAC 降解受體，結(jié)果不都是讓 AR 別干活嗎？差別在哪？

差別有兩個。

第一，從占著變成拆了。

恩扎盧胺這類拮抗劑，是自己一直占在 AR 的口袋里，減少雄激素結(jié)合。前提是藥得一直待在那兒。一旦藥分子離開，或雄激素濃度高到能把藥擠開，AR 信號就可能恢復。研究者把這叫“占位驅(qū)動”（occupancy-driven）：靠占著位子起作用，得持續(xù)占住才行。

PROTAC 不一樣，它只要促成一次降解就可以離開。AR 被送進蛋白酶體之后，PROTAC 分子本身并不被消耗，它能脫身再去結(jié)合下一個 AR、促成下一次降解，一個分子理論上可以反復處理多個 AR。研究者管這叫“事件驅(qū)動”（event-driven），也說它催化式，像催化劑一樣反復用，不被一次反應(yīng)消耗掉。

這個差別在高雄激素的環(huán)境里看得最清楚。ARV-110 的臨床前研究把它和恩扎盧胺放在雄激素較高的模型里比：恩扎盧胺在高濃度雄激素的競爭后幾乎失效，ARV-110 還能壓住腫瘤生長。這正好對上我們之前提到的那個耐藥機制：腫瘤自己合成雄激素后，單純靠占位阻斷更容易被競爭；直接降低 AR 蛋白量，理論上受雄激素濃度的影響更小。

第二，能對付一部分常規(guī)藥物難以作用的變體。

最棘手的 AR-V7：它是個被截短的 AR，恰恰缺了雄激素結(jié)合的那段口袋（配體結(jié)合域，LBD）。拮抗劑和阿比特龍的作用點都在這口袋附近，口袋沒了，它們自然很難控制 AR-V7。這是去勢抵抗里很難處理的一塊。

PROTAC 在這件事上有潛力，但要分清一個細節(jié)，不能一概而論。道理在于：PROTAC 結(jié)合 AR 的那一端得有對應(yīng)位點。如果它結(jié)合的也是那段配體口袋，那對缺口袋的 AR-V7 照樣難以作用。在 ARV-110 的研究里，研究者就發(fā)現(xiàn)：因為它靠結(jié)合 AR 的配體結(jié)合域來識別 AR，所以降解不了缺這段結(jié)構(gòu)域的 AR-V7。

那 AR-V7 就沒轍了嗎？也不是，換一個結(jié)合位置就行。AR-V7 雖丟了配體口袋，但還留著 N 端結(jié)構(gòu)域（NTD，蛋白最前頭那一段）。把 PROTAC 的 AR 結(jié)合端改成結(jié)合 N 端，原則上就能把全長 AR 和 AR-V7 一起降解。已有研究者照這思路做出候選分子 NP18，一個 N 端靶向降解劑，在前列腺癌細胞和動物模型里同時降解了全長 AR 和 AR-V7（臨床前研究，體外細胞與移植瘤模型，遠未到臨床）。

也有人不走蛋白酶體，改借細胞另一套降解系統(tǒng)：自噬-溶酶體。一個叫 ATC-324 的分子用了”自噬靶向嵌合體”（AUTOTAC）的設(shè)計，在臨床前實驗里降解了 AR 突變體，也能把 AR-V7 連帶全長 AR 一起帶去降解（同樣臨床前）。

PROTAC 對 AR-V7 的真實分量是：PROTAC 并非天然就能降解 AR-V7，但只要把結(jié)合端設(shè)計到合適位置（比如 N 端），降解這條路在原理上能夠覆蓋那些拮抗劑夠不著的截短變體。 這是它相對單純阻斷受體最有想象空間的一點，目前都還停在臨床前。

在研的幾個分子，進展到哪一步了

ARV-110（bavdegalutamide，巴夫地魯胺）是第一個進入人體臨床試驗的 PROTAC 蛋白降解劑，靶向 AR，針對用過 AR 通路抑制劑后進展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC），開展的是 I/II 期試驗。但本文引的那篇是它的臨床前評估（細胞和動物實驗），不是臨床療效報告。ARV-766（luxdegalutamide）是另一個在研的 AR 降解劑，同樣屬于早期開發(fā)階段。

想看全貌可讀兩篇綜述：一篇講 PROTAC 靶向 AR 信號治療 CRPC 的分子機制；另一篇是 2025 年《藥理學與毒理學年評》上的綜述，談到把降解思路擴展到 BRD4、EZH2、SWI/SNF 等染色質(zhì)調(diào)控因子，以及它和神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC，見后面第⑩篇）共享的靶點。兩篇都是綜述，給的是方向，不是某個藥的獲批結(jié)論。

它的定位是：一條機制上講得通、臨床證據(jù)還在早期攢的路，價值在于換了個角度回應(yīng)④里那些耐藥難題，不能說成已經(jīng)能用的下一代藥。

副作用：現(xiàn)在只能誠實說數(shù)據(jù)還太早

PROTAC 在前列腺癌的安全性數(shù)據(jù)很有限，因為藥大多還在早期臨床或臨床前。長期吃下去會怎樣、哪些不良反應(yīng)多見、發(fā)生率多高，都還沒攢夠。任何具體的副作用發(fā)生率，現(xiàn)在都沒法負責任地給出來，我不會編。 能從機制上做一點合理的推測，但得標清楚那是推測、是早期觀察，不是定論。

一個值得留意的點，跟前面那個 cereblon（CRBN）連接酶有關(guān)。這個 E3 連接酶有一段特殊背景：沙利度胺（thalidomide）和它的同類藥，正是通過結(jié)合 CRBN、誘導它降解一些原本不會被降解的蛋白（如 IKZF1、IKZF3 這類轉(zhuǎn)錄因子）而起作用的。ARV-110 結(jié)合 CRBN 的位置，恰好和這些藥是同一個口袋。

那 ARV-110 會不會也讓 CRBN 去降解別的蛋白（即”脫靶降解”）？研究者專門查了：在有效劑量范圍內(nèi)，那幾個容易被誤降解的蛋白基本沒受影響，只有在濃度遠高于有效濃度時，才看到對其中一兩個（CK1α、SALL4）有輕微降解，兩者之間至少差著十倍的窗口。這算一個相對有利的早期信號。但這是實驗室里的觀察，研究者自己也說，這些結(jié)果能不能照搬到人體，并沒有驗證過。

所以關(guān)于安全性，目前只能說：機制上存在脫靶降解這類需要盯著的風險，早期實驗室數(shù)據(jù)看這個窗口還不算窄；至于在病人身上長期用的真實安全畫像，還得等臨床數(shù)據(jù)慢慢積累。這一點上，寧可說還不知道，也不編一個像模像樣的數(shù)字。

另一條也不靠口袋的思路：AR N 端抑制劑

順帶提一條平行的路，思路和 PROTAC 不同，但出發(fā)點像：都想繞開那段被現(xiàn)有藥占著的配體結(jié)合口袋。

既然 AR-V7 還留著 N 端結(jié)構(gòu)域，那能不能干脆做個藥直接抑制這段 N 端，不去碰那段大家都盯著的配體口袋？這類藥有個名字叫”aniten”，masofaniten（EPI-7386）就是其中一個，屬于 AR 的 N 端結(jié)構(gòu)域抑制劑。注意它是抑制，靠占住 N 端起作用，跟 PROTAC 的降解不是一回事。

它目前也處在臨床早期。一項二期試驗（EXTRA-PC）把 masofaniten 和恩扎盧胺聯(lián)用，治沒接受過治療的轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）。要看清規(guī)模：單中心、單臂的小樣本，第一階段只入組 13 人，其中 10 人在用藥 6 個月時把 PSA 壓到 0.2 ng/mL 以下，達到了進入第二階段的門檻。數(shù)字看著不錯，但13 個人的早期結(jié)果只能算值得繼續(xù)往下做的信號，遠不足以下結(jié)論，不是療效定論。它在這里說明：繞開配體口袋不止 PROTAC 一條路，思路是相通的。

但要老實講：吸引人的是機制，不是已經(jīng)到手的療效。在前列腺癌里，這類降解劑一個都還沒獲批，證據(jù)多在早期臨床和臨床前。

參考文獻

1. Snyder LB, Neklesa TK, Willard RR, et al. Preclinical Evaluation of Bavdegalutamide (ARV-110), a Novel PROteolysis TArgeting Chimera Androgen Receptor Degrader. Mol Cancer Ther. 2025;24(4):511-522. PMID: 39670468. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0655.（臨床前研究：PROTAC/UPS 機制、CRBN 依賴、事件驅(qū)動 vs 占位驅(qū)動、ARV-110 因靠 LBD 結(jié)合而不能降解 AR-V7、脫靶降解窗口；ARV-110 為首個進入人體 I/II 期的 PROTAC）
2. Zhang Y, Ming A, Wang J, et al. PROTACs targeting androgen receptor signaling: Potential therapeutic agents for castration-resistant prostate cancer. Pharmacol Res. 2024;205:107234. PMID: 38815882. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107234.（綜述：PROTAC 靶向 AR 信號治療 CRPC 的分子機制；提及 ARV-110、ARV-766 等在研分子）
3. Wang LY, Hung CL, Wang TC, et al. PROTACs as Therapeutic Modalities for Drug Discovery in Castration-Resistant Prostate Cancer. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2025;65(1):375-396. PMID: 39116434. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-030624-110238.（綜述：CRPC 的 PROTAC 治療；AR 之外的靶點 BRD4/EZH2/SWI-SNF，及與 NEPC 共享靶點）
4. Ha S, Ji C, Yang J, et al. Discovery of a highly potent, N-terminal domain-targeting degrader of AR-FL/AR-V7 for the treatment of prostate cancer. Eur J Med Chem. 2024;282:117079. PMID: 39577229. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117079.（臨床前研究：N 端靶向降解劑 NP18 同時降解全長 AR 與 AR-V7；細胞與 PDX 模型）
5. Bae TH, Sung KW, Pham TM, et al. An Autophagy-Targeting Chimera Induces Degradation of Androgen Receptor Mutants and AR-v7 in Castration-Resistant Prostate Cancer. Cancer Res. 2025;85(2):342-359. PMID: 39531508. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0591.（臨床前研究：AUTOTAC 分子 ATC-324 經(jīng)自噬-溶酶體降解 AR 突變體并共降解 AR-V7）
6. Jang A, Fowler P, Helminiak K, et al. EXTRA-PC: a phase II trial of masofaniten (EPI-7386) and enzalutamide for patients with treatment-na?ve metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Oncologist. 2026;31(2). PMID: 41467749. DOI: 10.1093/oncolo/oyaf434.（早期臨床：AR N 端結(jié)構(gòu)域抑制劑 masofaniten；單中心單臂 II 期，stage 1 僅 13 例，10/13 在 6 個月 PSA<0.2 ng/mL）

本文為科普性質(zhì)，不構(gòu)成診療建議。文中所述 PROTAC／AR 降解劑及 AR N 端抑制劑在前列腺癌均尚未獲批，證據(jù)多處于早期臨床或臨床前階段。具體診療請遵從主治醫(yī)生。