北京
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隨著年齡的增長，人體各個器官的功能會逐漸衰退，這一過程與系統性慢性炎癥息息相關。
在我們的免疫系統中，組織駐留巨噬細胞（TRM）扮演著極其重要的角色。它們壽命極長，占據了主要器官中巨噬細胞總數的60%至90%，主要通過胞葬作用（efferocytosis）來清除凋亡和衰老的細胞，從而維持組織的健康穩態。
與此同時，中性粒細胞是人體內產生最多、壽命也最短的免疫細胞，它們在循環中迅速衰老，極度依賴TRM的持續清理。如果清理失敗，這些衰老的中性粒細胞會釋放破壞性蛋白酶和細胞外陷阱，引發嚴重的組織損傷。
今日，《科學》雜志發表了來自斯坦福大學醫學院科研團隊的論文，研究者們首次明確指出，器官衰老本質上是一種主動的細胞清除機制失效，抑制TRM的前列腺素E2（PGE?）受體EP2信號通路，能夠恢復其對衰老中性粒細胞的清除能力，從而廣泛逆轉大腦、肌肉、心臟等多器官的衰老進程。
在衰老小鼠中，TRM的EP2信號異常升高。PGE?是炎癥COX-2通路的下游產物，EP2信號顯然與慢性炎癥有關。研究者在4-6月齡時敲除了小鼠TRM中的EP2，驚訝地發現這顯著恢復了小鼠老后在迷宮和新物體識別測試中的認知表現；MRI掃描結果更是發現，小鼠不僅肌肉體積增加、內臟脂肪減少，肌肉減少癥逆轉，而且心臟的左心室射血分數和心肌線粒體完整性也維持了年輕狀態，心室壁纖維化大幅減少。
血漿蛋白質組分析發現，EP2敲除小鼠體內，71種隨衰老發生顯著改變的蛋白里，有59種都恢復到了年輕水平。其中，肝臟是血液中與年齡相關的免疫蛋白變化的主要來源。
順著肝臟這一線索，研究者通過單細胞RNA測序發現，衰老小鼠的肝臟等器官中，出現了CXCR4高表達的衰老中性粒細胞大量積累。這些中性粒細胞表現出顯著的衰老相關分泌表型（SASP）、DNA損傷反應以及細胞周期阻滯特征；敲除EP2以后，這些衰老中性粒細胞就被清除了。
分析發現，未被清除的衰老中性粒細胞通過旁分泌引起鄰近組織應激和纖維化；隨著細胞清除，損傷表現也隨之好轉。
機制上，EP2會抑制TRM整合素激活所需的關鍵細胞骨架重塑輔助因子，使其難以穩定結合衰老中性粒細胞；EP2還會進一步改變TRM的轉錄因子調控網絡，下調吞噬能力，全面抑制脂質代謝和溶酶體降解，雙管齊下損害TRM的清除功能。
研究者給22月齡的老年小鼠口服EP2選擇性拮抗劑PF-04418948，僅僅治療2個月，就成功恢復了TRM的胞葬能力，大幅度降低了小鼠血液、肝臟、脾臟和骨髓中衰老中性粒細胞的負荷。
分析人類的肝臟單細胞轉錄組數據，研究者也發現，人類的衰老和患病肝臟中，同樣存在TRM的EP2表達上調和中性粒細胞的衰老轉變，說明該機制在人類中也可能存在。
總的來說，靶向巨噬細胞上的EP2受體，有望成為逆轉與年齡相關的多器官衰退以及治療慢性炎癥和纖維化疾病的下一代“黑馬”療法。衰老，或許真的可以從清理體內的“細胞垃圾”開始被逆轉。
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參考資料：
[1]Y. J. Tan et al., Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging. Science 393, eaea3075 (2026).
本文作者丨代絲雨
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