上海
結 外淋巴瘤原發于 淋巴系統外組織器官，其中彌漫大 B 細胞淋巴瘤（ DLBCL ）是 臨床最常見的 B 細胞 淋巴瘤亞型 ，約四成患者 伴結外 受累，提示預后不佳。 傳統 淋巴瘤小鼠模型腫瘤多局限于淋巴結，極少發生 結外播散 ，難以復刻惡性腫瘤真實發病特征 。基于這些模型 獲得的藥效 預測數據 也常與臨床試驗結果脫節 —— 臨床試驗入組患者多為復發、耐藥的晚期惡性病例。因此，構建能夠 重現 人惡性結外淋巴 瘤特征 的動物模型，是解析淋巴瘤發病機制、提升臨床前藥效評價預測 準確度 的核心技術瓶頸。
腫瘤器官趨向性描述腫瘤遠端轉移時對特定器官的偏好定植特性。臨床淋巴瘤患者的受累部位存在高度異質性，目前仍無法明確 淋巴瘤原發 及轉移定植的靶向器官，亦難以預判其后續侵襲部位。腫瘤的器官趨向性僅由腫瘤細胞自身特性決定，還是受其他微環境因素協同調控？ 相同變異特征的 淋巴瘤在不同患者體內是否 具有一致的 侵襲 偏好 ？
近日，李曉曦課題組 在Cell Death & Disease在線發表了題為 Host heterogeneity shapes clonal selection and organotropism in an extranodal lymphoma mouse model 的 研究 論文 。該研究構建了高度貼合臨床特征的結外淋巴瘤模型，并探討了宿主異質性對于淋巴瘤惡性進展的影響。研究表明，相同腫瘤在不同個體中的發生特征存在顯著差異，宿主異質性是決定腫瘤生物學行為的重要因素。換句話說，除腫瘤自身突變外，宿主遺傳背景與生理狀態同樣能夠影響患者預后。
研究初期， 研究團隊 利用淋巴瘤細胞系構建淋巴結型淋巴瘤小鼠模型，卻意外觀察到腫瘤 主要 定植于腎臟。后續驗證證實，該細胞系經長期體外傳代發生惡性演化，由此 研究團隊 獲得了結外淋巴瘤研究模型。但腎臟受累在臨床淋巴瘤中十分罕見，模型臨床參考價值有限。前期 團隊 已證實 EFNB1 可驅動淋巴 瘤結外播散 （ ） ，因此構建了 EFNB1 過表達淋巴瘤細胞株；如預期，該細胞系在小鼠體內可 介 導腎臟以外多器官腫瘤定植。
但此模型腫瘤定植位點無固定規律，皮膚、四肢、腹腔、背部、肺臟等部位均可出現病灶，組間與組內異質性極高，不利于后續實驗分析。不過該特征與臨床完全吻合：淋巴瘤患者腫瘤受累部位隨機且難以預判。同時也面臨一個疑問：臨床患者存在顯著個體異質性，而細胞系與近交系小鼠遺傳背景均 一 ，無法依靠腫瘤或宿主遺傳差異解釋該定植隨機性。 研究人員 推測， 小鼠個體本身是該實驗中的潛在變量 。即便 C57BL/6 近交系小鼠遺傳高度一致，個體間仍存在不可消除的生理差異，不存在完全相同的個體；同一小鼠在不同生長階段的生理狀態也存在區別。為系統探究宿主異質性對淋巴瘤的作用， 研究團隊 選取遺傳背景高度相近的 C57BL/6 與 C57BL/10 小鼠 亞系 作為 本研究的實驗變量 。
本研究 在 C57BL/6J 、 C57BL/10J 兩種近交系小鼠 中 ，探究 了小鼠品系在 EFNB1 介 導 淋巴 瘤 結外 散播的 調控作用。研究發現， EFNB1 過表達淋巴瘤細胞在兩種 品系 小鼠 中 的腫瘤進展 速率 與器官定植模式存在顯著差異。不同宿主 及不同 EFNB1 狀態的 淋巴瘤 發生差異化克隆篩選 ，且呈現明顯 轉錄組 異質性，表現為 RNA 堿基 編輯 、 核 組蛋白基因及線粒體呼吸鏈基因表達譜 的 顯著改變。 綜上， 研究建立的淋巴瘤 模型 高度貼合 臨床結外淋巴瘤特征 ， 宿主異質性能夠重塑腫瘤 轉錄組 異質性、驅動腫瘤克隆篩選，并最終決定淋巴瘤器官趨向性，提示宿主異質性可作為淋巴瘤潛在預后評價指標。
https://www.nature.com/articles/s41419-026-09014-3
制版人： 十一
學術合作組織
（*排名不分先后）
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