安全長效，破局之道！ HORIZON-X研究拓寬HER2 ADC治療乳腺癌的疆界

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在乳腺癌治療版圖中，HER2是最具代表性的治療靶點之一。從曲妥珠單抗開啟抗HER2治療時代，到TKI和雙靶方案不斷延長患者生存，再到抗體偶聯(lián)藥物（ADC）以“精準遞送+強效殺傷”的機制重塑后線治療格局，HER2靶向治療的每一次迭代，幾乎都伴隨著乳腺癌治療理念的更新。

不過，ADC時代也把兩個新的臨床命題推到臺前：第一，當強效載荷和旁觀者效應突破傳統(tǒng)HER2陽性邊界后，HER2低表達、甚至超低表達水平的患者能否真正從HER2 ADC中獲益；第二，在療效不斷提高的同時，治療能否保持可管理的安全性，并支持患者長期用藥。

前者決定HER2 ADC能否拓寬可治療人群，后者決定早期緩解能否轉化為持久獲益。對于晚期乳腺癌患者而言，療效起得來固然重要，療效守得住、治療用得久同樣關鍵。

▲瑞康曲妥珠單抗示意圖

在這一背景下，中國新型HER2 ADC瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）受到關注。該藥由HER2靶向抗體曲妥珠單抗、可裂解連接子和拓撲異構酶I抑制劑載荷組成，設計上兼顧腫瘤細胞內有效釋放、旁觀者殺傷效應和循環(huán)穩(wěn)定性。

為了系統(tǒng)評價它在不同HER2表達水平及不同實體瘤中的安全性與抗腫瘤活性，研究者開展了全球多中心I期HORIZON-X研究。此前發(fā)表于Journal of Clinical Oncology的HORIZON-X分析數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，全部患者確認ORR為59.9%，HER2陽性乳腺癌ORR為76.3%，HER2低表達乳腺癌ORR為60.4%，間質性肺病（ILD）發(fā)生率為2.6%[1]。

由于這次分析中位隨訪僅7.5個月，PFS和DOR尚不成熟，因此仍需回答兩個問題：早期腫瘤緩解能否轉化為長期疾病控制？治療暴露延長后，安全性譜是否依然穩(wěn)定？2026年發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy的HORIZON-X最終分析[2]，為這兩個問題提供了更充分的答案。

全球多中心I期研究：從劑量探索走向長期獲益驗證

具體而言，HORIZON-X是一項全球、多中心、首次人體、I期臨床研究，納入標準治療失敗或不能耐受的不可切除、晚期或轉移性HER2表達或HER2突變實體瘤患者。研究在38家中心開展，SHR-A1811按每3周一次靜脈給藥，劑量范圍為1.0-8.0mg/kg。研究主要終點包括劑量限制性毒性、安全性和II期推薦劑量，關鍵次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、疾病控制率、藥代動力學和免疫原性。

截至最終分析，研究共納入396例患者，中位年齡55歲，ECOG體能狀態(tài)均為0-1分。乳腺癌患者是本研究的最大研究人群，共246例，占全部患者62.1%，其中HER2陽性乳腺癌136例，HER2低表達乳腺癌110例。就HER2陽性乳腺癌而言，99.3%接受過曲妥珠單抗，43.4%接受過帕妥珠單抗，14.7%接受過T-DM1，71.3%接受過HER2 TKI；患者整體既往治療充分，HER2陽性乳腺癌隊列在轉移階段中位既往治療線數(shù)為4線，HER2低表達乳腺癌隊列為3線，治療難度較大。

▲入組乳腺癌患者的臨床特征

與既往早期分析相比，本次最終分析重點補充了PFS和DoR等長期療效終點，同時更新了長期安全性數(shù)據(jù)。在總體396例晚期實體瘤患者中，瑞康曲妥珠單抗顯示出廣譜抗腫瘤活性：確認ORR為58.6%，中位PFS為11.1個月，中位DoR為16.2個月。

對于一個納入多癌種、多線經(jīng)治患者的I期研究而言，這一結果提示瑞康曲妥珠單抗并非僅有短期縮瘤信號，而是具備持續(xù)疾病控制能力。這使HORIZON-X不再只是是否有效的早期信號研究，更進一步回答了療效能持續(xù)多久、安全性是否可承受等核心問題。

療效硬核：HER2陽性乳腺癌PFS達25個月量級

乳腺癌隊列的結果尤為突出。HER2陽性乳腺癌患者確認ORR達到78.7%，中位DoR為25.1個月，中位PFS為25.0個月。考慮到該隊列患者多數(shù)既往接受過抗HER2治療，且相當比例接受過TKI、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或T-DM1等治療，這樣的緩解深度和持續(xù)時間，顯示了瑞康曲妥珠單抗在多線經(jīng)治HER2陽性乳腺癌中的強效潛力。

▲HER2陽性乳腺癌患者的DOR和PFS

研究人員也對瑞康曲妥珠單抗與既往HER2 ADC研究進行了比較。例如，DESTINY-Breast01研究中，T-DXd在既往多線治療HER2陽性轉移性乳腺癌中的療效數(shù)據(jù)為：ORR為60.9%、中位PFS為16.4個月[2]，而HORIZON-X中HER2陽性乳腺癌隊列的PFS和ORR從數(shù)值上顯示出值得關注的表現(xiàn)。

以上結果，讓HORIZON-X為瑞康曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌后續(xù)確證性研究中進一步驗證療效提供了堅實依據(jù)。

從HER2低表達到超低表達/陰性：旁觀者效應打開邊界想象

HER2 ADC帶來的最大治療理念變化之一，是HER2表達不再只是陽性與陰性的二分法。HORIZON-X在HER2低表達乳腺癌中的結果，為這一趨勢再添證據(jù)。

在HER2低表達乳腺癌隊列中，瑞康曲妥珠單抗確認ORR為61.8%，中位DoR為12.4個月，中位PFS為11.0個月。中心實驗室確認的HER2低表達人群中，ORR為67.4%，中位PFS為11.3個月，中位DoR為15.9個月。這表明，即便HER2表達水平低于傳統(tǒng)HER2陽性標準，瑞康曲妥珠單抗仍可帶來可觀的緩解和持續(xù)疾病控制。

▲HER2低表達乳腺癌患者的DOR和PFS

更值得關注的是探索性HER2超低表達/陰性乳腺癌患者。中心實驗室檢測顯示，54例HER2超低表達/陰性患者中，確認ORR為59.3%，中位PFS為9.8個月，中位DoR為10.8個月；在HR陽性且HER2超低表達/陰性患者中，瑞康曲妥珠單抗同樣展現(xiàn)出治療潛力。

過去，這類患者通常較難從HER2靶向治療中獲益，但HORIZON-X研究顯示，該人群ORR達64.6%，中位PFS為10.9個月。其背后可能與瑞康曲妥珠單抗的膜通透性載荷及旁觀者效應有關，使藥物有機會作用于HER2表達極低或異質性較強的腫瘤細胞，為更多患者帶來治療希望。

難治人群獲益依然驚艷：肝轉移與腦轉移數(shù)據(jù)提供臨床想象

晚期乳腺癌中，肝轉移和腦轉移往往提示更高疾病負荷和更復雜治療挑戰(zhàn)。

在HORIZON-X研究的伴肝轉移HER2陽性乳腺癌患者中，瑞康曲妥珠單抗中位DoR為30.4個月，中位PFS為27.8個月，與總體HER2陽性乳腺癌隊列結果基本一致。HER2低表達乳腺癌伴肝轉移患者中，中位DoR為10.8個月，中位PFS為10.9個月，也顯示出穩(wěn)定獲益趨勢。這提示，對于具有高進展風險的肝轉移患者，瑞康曲妥珠單抗的疾病控制并未明顯削弱。

▲肝轉移患者的DOR和PFS數(shù)據(jù)

腦轉移方面，基線存在腦轉移的HER2陽性乳腺癌患者占13.2%，其中位PFS為14.1個月；HER2低表達乳腺癌基線腦轉移患者樣本較少，中位PFS為8.5個月。結合既往REIN研究中瑞康曲妥珠單抗單藥在HER2陽性乳腺癌腦轉移患者顯示出的療效信號[3]，HORIZON-X進一步支持其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累人群中的探索價值。

安全性的“定海神針”：低ILD發(fā)生率構成差異化安全窗口

HER2 ADC的療效競爭日益激烈，安全性正在成為決定臨床可及性和長期治療價值的關鍵因素。

HORIZON-X最終分析顯示，瑞康曲妥珠單抗整體安全性譜與既往報道一致，延長隨訪后未觀察到新的安全性信號；治療相關不良事件導致停藥的比例僅為8.6%；最常見治療相關不良事件，整體符合拓撲異構酶I抑制劑載荷ADC的已知毒性譜。

從患者能夠直接感知、并可能影響持續(xù)用藥體驗的不良反應來看，瑞康曲妥珠單抗同樣呈現(xiàn)出值得關注的安全性特征。全組≥3級治療相關疲勞僅發(fā)生4例，發(fā)生率僅為1.0%，較同類ADC更優(yōu)。瑞康曲妥珠單抗治療組的治療相關ILD發(fā)生率為2.5%，多數(shù)為1-2級；相較于部分既往HER2 ADC研究中更高的ILD發(fā)生率，瑞康曲妥珠單抗在HORIZON-X中呈現(xiàn)出較低的肺毒性信號。這可能與其藥物抗體比、在有效載荷臨近酶切位點處引入手性環(huán)丙基、較高血漿穩(wěn)定性和較低循環(huán)游離毒素暴露有關。

此外，根據(jù)瑞康曲妥珠單抗的最新說明書，對于發(fā)生2級ILD的患者而言，它的處理方式不同于其他同類ADC[4]，無需永久停用，可中斷治療直至恢復，恢復后可根據(jù)風險評估降低一個劑量水平繼續(xù)治療[5]。

總的來看，在規(guī)范管理前提下，瑞康曲妥珠單抗顯示出相對寬的安全窗口，為長期治療提供了可能。

從概念驗證到確證研究，瑞康曲妥珠單抗邁出關鍵一步

HORIZON-X最終分析以更長隨訪和更完整終點，進一步確認了瑞康曲妥珠單抗在HER2表達或突變晚期實體瘤中的臨床潛力。

對于乳腺癌而言，它的價值不僅在于HER2陽性人群中取得深度且持久的緩解，也在于HER2低表達及HER2超低表達/陰性探索人群中顯示出突破傳統(tǒng)邊界的可能；不僅在于ORR、PFS和DoR等療效指標亮眼，也在于ILD發(fā)生率較低、停藥率相對可控，為長期治療提供了重要支撐。

HORIZON-X研究的結果證實了瑞康曲妥珠單抗高效與高安全性并存的臨床優(yōu)勢；完成了從分子設計到臨床概念驗證的關鍵一步，并為HORIZON-Breast01等后續(xù)確證性研究奠定基礎。

對于多線經(jīng)治、耐藥或HER2表達邊界模糊的乳腺癌患者，瑞康曲妥珠單抗提供了新的治療想象；對于HER2 ADC領域，它則提示我們：下一階段的競爭不只是更強縮瘤，更是更長獲益、更可管理、更廣邊界的綜合較量。

參考文獻：

[1].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465. doi:10.1200/JCO.23.02044

[2].Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):104. Published 2026 Mar 19. doi:10.1038/s41392-026-02612-9

[3].Yan M, Lv H, Li H, et al. HER2-ADC trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) in HER2-positive breast cancer with brain metastases: Update results from REIN trial[J]. 2025. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.1017

[4].注射用德曲妥珠單抗說明書（修訂日期：2026年03月25日）

[5].注射用瑞康曲妥珠單抗說明書（修訂日期：2026年03月17日）

本文作者丨BioTalker