Angew ChemInt?Edit｜席真/李世博：酯酶響應磷酸三酯dCDN前藥，攻克?STING?激動劑全身給藥瓶頸，實現高效抗腫瘤免疫

STING 通路是連接天然免疫與適應性免疫的核心樞紐，其激動劑在腫瘤免疫治療中展現出巨大潛力，但極性過強、膜透性差、代謝不穩定、全身給藥易引發細胞因子風暴等瓶頸，長期制約臨床轉化。多數 STING 激動劑尤其是環狀二核苷酸（CDN）類STING 激動劑仍局限于瘤內局部注射，無法用于轉移性實體瘤的全身性治療，極大限制臨床應用場景。

近日，南開大學席真教授團隊與天津師大李世博在Angewandte Chemie International Edition發表題為Chemically regulated STING-activating prodrugs of deoxyribose cyclic dinucleotides elicit robust immune activation and durable antitumor immunity的研究文章。研究團隊開發了一類全新的炔基修飾、酯酶響應型脫氧環二核苷酸（dCDN）磷酸三酯前藥，完成三種磷手性非對映異構體的完整分離與系統性體內外構效對比，證實磷手性是決定分子遞送、穩定性與 STING 激活能力的關鍵調控因子，闡明不同 Rp/Sp 手性組合對前藥遞送以及長效 STING 激活的精細調控規律，并鎖定 (Rp,Rp) 構型為最優活性先導分子。該手性前藥成功實現 STING 激動劑的靜脈給藥與強效抗腫瘤免疫，為可全身系統治療的新一代 STING 激動劑開辟成熟化學路徑，為 STING 激動劑的臨床轉化提供全新分子與遞送解決方案。

一、分子理性設計：精準修飾破解 STING 激動劑成藥核心難題

研究團隊聚焦環狀二核苷酸（CDN）類 STING 激動劑的成藥短板，提出四重優化邏輯：(1) 磷酸三酯前藥化改造：將高極性磷酸二酯基修飾為酯酶敏感型磷酸三酯，屏蔽磷酸負電荷，大幅提升脂溶性與細胞攝取，同時避免循環中提前激活。磷酸三酯鍵可被腫瘤高表達酯酶特異性剪切，在腫瘤細胞內精準釋放活性母藥，降低全身免疫激活風險；(2) 脫氧核糖骨架替換核糖：去除核糖的2′-羥基，消除 ENPP1、核酸酶識別位點，顯著提升分子抗降解能力，從而大幅提升分子循環穩定性，延長半衰期；(3) 炔基官能化錨定：引入炔基作為穩定化與靶向增強基團，同時提升分子代謝穩定性，為后續偶聯與靶向遞送預留化學位點和修飾空間；(4) 手性差異化設計：磷酸三酯存在 Rp/Sp 磷手性，系統性分離 (Rp,Rp)、(Rp,Sp)、(Sp,Sp) 三種非對映異構體，證實磷手性是決定細胞攝取、降解抗性、STING 激活能力的全新關鍵構效變量。整套分子改造策略從理化性質、酶穩定性、腫瘤選擇性、立體構效四個維度同步優化，打破傳統 CDN“僅能瘤內注射、全身給藥療效微弱、毒副作用突出”的臨床瓶頸。

二、體外細胞層面：磷手性決定 STING 激活強度與動力學

體外細胞水平清晰建立手性構型與免疫激活梯度。在 THP1 報告細胞模型中，先導分子 (Rp,Rp)-10 的 IFN-β 誘導 EC??低至 1.7 nM，相較臨床候選 ADU-S100（EC?? = 7.2 μM）活性提升超 4000 倍。從激活時序來看，而 (Rp,Rp)-10 處理 4 h 即可觸發強烈 STING 信號，展現出強效的激活脈沖，且 96 h 仍維持高水平干擾素分泌，兼具起效快、作用持久雙重優勢。

二、瘤內局部給藥：低劑量實現全部小鼠腫瘤完全緩解，誘導長效抗腫瘤免疫記憶

以 CT26 結直腸癌同源小鼠模型開展局部給藥藥效評價，給藥劑量僅 0.5 mg/kg。實驗結果顯示，諾華的ADU-S100 僅 40% 小鼠實現腫瘤完全消退，而三種手性前藥處理組全部達到 100% 腫瘤完全緩解，小鼠生存期顯著延長，全程體重平穩無明顯毒副作用。機制層面，前藥(Rp,Rp)-10 處理組腫瘤內抗腫瘤 M1 型巨噬細胞占比由 40% 提升至 70%，CD8?T 細胞大量浸潤，顆粒酶 B 表達表達顯著上調，同時誘發腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD），全面重編程抑制性腫瘤微環境。更關鍵的是，90 天后對治愈小鼠再次接種同源 CT26 腫瘤，(Rp,Rp)-10 組 100% 抵抗腫瘤復發，成功建立持久、腫瘤特異性適應性免疫記憶。

三、靜脈全身給藥：突破傳統 CDN 全身給藥療效微弱、毒副作用突出等瓶頸

針對臨床痛點——多數 CDN 僅能瘤內注射、靜脈給藥療效極差，開展靜脈（i.v.）給藥藥效評價。1 mg/kg給藥劑量下，可顯著抑制腫瘤生長，(Rp,Rp)-10 的CR 高達 90%，而諾華的ADU-S100僅10% 完全緩解。安全性評價顯示，小鼠全程體重穩步上升，臟器 H&E 染色、血液生化無異常，證明前藥全身給藥安全窗口寬，無嚴重全身炎癥副作用，具有良好的安全性。傳統 STING 激動劑因高極性、循環降解問題無法用于全身給藥，本手性前藥憑借磷酸三酯屏蔽與脫氧骨架穩定雙重優勢，實現靜脈給藥高效抑瘤，為轉移性腫瘤免疫治療提供全新可行方案。

四、黑色素瘤模型驗證：手性前藥廣譜抗腫瘤潛力

CT26 結直腸癌模型驗證了 (Rp,Rp)-10 的優異藥效，而黑色素瘤 B16-F10 屬于臨床典型低免疫原、冷腫瘤，免疫抑制微環境極強，更考驗 STING 激動劑的實際應用價值。在B16-F10 同源小鼠模型中完成瘤內給藥藥效，結果表明三種手性前藥均可顯著抑制黑色素瘤增殖，其中 (Rp,Rp)-10 效果最優，半數小鼠實現腫瘤完全消退，生存期大幅延長，所有給藥小鼠體重平穩，無明顯毒副作用，而諾華的ADU-S100 幾乎無抑瘤效果，充分驗證該手性磷酸三酯前藥不局限單一腫瘤，具備廣譜抗腫瘤潛力。

五、多組織流式全景：前藥系統性重塑全身抗腫瘤免疫網絡

本研究通過多組織流式分析（腫瘤、脾臟、腫瘤引流淋巴結 TDLN），揭示手性前藥多層次免疫調控機制。腫瘤、脾臟、引流淋巴結中 CD8? T細胞占比大幅提升。前藥治療的腫瘤表現出較高的CD8?/CD4?T細胞比率，CD4?T細胞群減少，CD8?T細胞群增加。前藥 (Rp,Rp)-10 顯著下調腫瘤內 Foxp3?調節性 T 細胞（Treg）占比，解除腫瘤微環境免疫抑制。前藥(Rp,Rp)-10 并非僅局部激活腫瘤免疫，可同步重塑全身淋巴器官免疫格局，構建系統性抗腫瘤免疫應答。

本研究從化學手性調控全新維度優化 dCDN 型 STING 激動劑前藥，明確磷酸三酯手性是決定分子穩定性、胞內遞送、免疫激活能力的核心因素，闡明不同 Rp/Sp 手性組合對前藥遞送以及長效 STING 激活的精細調控規律，最終篩選得到綜合性能最優的 (Rp,Rp)-10 先導分子。該手性前藥集多重優勢于一體：體外納摩爾級超強 STING 激動活性、優異細胞膜穿透能力、強效抗酶降解特性與精準腫瘤靶向響應能力，打破傳統環狀二核苷酸激動劑的給藥局限，無論是瘤內局部注射還是靜脈全身給藥，均能高效清除實體病灶；同時可深度重塑免疫抑制型腫瘤微環境，誘導長效腫瘤特異性免疫記憶。在毒性評估中，在文章中的給藥劑量下，前藥治療組小鼠體重穩定增長，血液生化分析和組織切片均未顯示明顯毒副作用。無論是瘤內還是靜脈給藥，前藥均表現出良好的耐受性。本研究解決傳統 CDN 分子極性過強、易降解、僅局部給藥、全身毒性四大成藥難題，在結直腸癌、黑色素瘤多種腫瘤模型實現高完全緩解率，并同步建立長期抗腫瘤免疫保護效應。這一發現為開發更高效、更安全、可靜脈注射的新型STING激動劑提供了重要的優化策略和設計指導，有望推動STING靶向免疫治療邁向臨床新階段。

南開大學謝志強博士、博士生劉慧敏為本論文共同第一作者；南開大學席真教授、天津師范大學李世博為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.8478309

制版人： 十一

學術合作組織

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