上海
腎臟衰老是老年人慢性腎臟病、急性腎損傷易感性增加以及腎功能下降的重要基礎。隨著年齡增長，腎臟會逐漸出現腎單位丟失、腎小球硬化、腎小管間質纖維化、慢性炎癥和代謝紊亂等改變。其中，細胞衰老被認為是驅動腎臟老化的重要機制之一。衰老細胞不僅自身功能下降，還會通過分泌炎癥因子和促纖維化因子，持續破壞組織微環境，加速衰老及相關腎損傷進程。
清除衰老細胞的senolytic therapy近年來受到廣泛關注。其中，達沙替尼和槲皮素聯合用藥，即D+Q，是目前研究較多的一類清除衰老細胞方案。已有研究顯示，D+Q可在多種衰老相關疾病模型中降低衰老細胞負荷并改善組織功能。然而，在自然衰老腎臟中，長期D+Q干預如何影響不同腎臟細胞類型、代謝狀態和細胞間通訊網絡，仍缺乏系統解析。
近日，深圳大學附屬南山醫院、深圳大學醫學部、德國格賴夫斯瓦爾德大學醫學中心團隊在npjRegenerative Medicine發表了題為Multi-omics profiling reveals systemic rejuvenation of the aged kidney throughsenolytictherapy的研究論文。該研究通過長期D+Q干預自然衰老小鼠，并結合組織學、蛋白質組學和單細胞轉錄組學分析，系統揭示了清除衰老細胞對老年腎臟衰老、炎癥、纖維化、脂質代謝異常和細胞間通訊紊亂的改善作用。
研究人員發現，老年小鼠腎臟中p16、p21和SA-β-gal等衰老標志物明顯升高，而D+Q治療后這些指標顯著下降。同時，老年腎臟中抗衰老相關蛋白Klotho表達降低，D+Q干預后得到部分恢復。這說明長期清除衰老細胞能夠有效降低老年腎臟的衰老負荷，并改善腎臟衰老相關分子表型。
在組織水平上，D+Q治療能夠緩解老年腎臟的結構損傷、腎小球改變和腎小管間質纖維化。與此一致，炎癥及促纖維化相關分子IL-6、NF-κB和TGF-β在老年腎臟中明顯激活，而D+Q干預后顯著下降。這表明，清除衰老細胞不僅影響衰老標志物本身，也能改善老年腎臟中的炎癥和纖維化微環境。
進一步的蛋白質組學分析顯示，D+Q治療可引起老年腎臟廣泛的蛋白質組重塑，涉及凋亡細胞清除、細胞增殖、PPAR信號通路、脂肪酸代謝、炎癥反應和細胞外基質重塑等過程。研究還發現，D+Q能夠恢復PPARα及其下游脂肪酸氧化相關分子的表達，減少腎小管脂質堆積和脂質過氧化損傷，提示其可能通過改善脂質代謝穩態減輕老年腎臟損傷。
單細胞RNA測序進一步顯示，腎臟衰老并不是單一細胞類型的改變，而是近端小管細胞、內皮細胞、間質細胞、成纖維細胞和足細胞等多種細胞共同參與的系統性過程。D+Q治療后，多種腎臟細胞類型的衰老轉錄特征得到緩解，整體細胞狀態向更年輕的方向轉變。細胞通訊分析還顯示，老年腎臟中異常增強的細胞間通訊網絡在D+Q干預后得到重塑，尤其是炎癥相關通訊通路明顯改善。
綜上所述，該研究從組織病理、蛋白質組學、單細胞轉錄組學和細胞通訊等多個層面證明，長期D+Q清除衰老細胞能夠系統性緩解自然衰老小鼠的腎臟衰老表型，并改善炎癥、纖維化、脂質代謝紊亂和細胞間通訊異常。這項工作為理解腎臟衰老的多層次機制提供了系統證據，也為衰老相關慢性腎臟病的干預策略提供了新的研究基礎。
深圳大學附屬南山醫院陳詩琳博士后、蒼鵬旭碩士研究生和深圳大學醫學部張城林副教授為論文共同第一作者。德國Greifswald大學徐堯、深圳大學附屬南山醫院楊靖教授和范剛副研究員為論文共同通訊作者。
原文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41536-026-00490-x
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