上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
乙醛脫氫酶（ALDH）是人體清除酒精代謝有毒產物乙醛等核心酶，包括ALDH2（主要代謝乙醛）、ALDH1B1（次要代謝乙醛）兩大關鍵亞型。
其中，ALDH2突變僅存在于東亞人群中，約影響5.4億人。攜帶該突變者飲酒后，血液中乙醛水平顯著升高，表現出典型的喝酒臉紅特征。此外，還與癌癥、神經退行性疾病風險增加相關。相比之下，ALDH1B1的研究較少。目前，尚不清楚兩種酶同時功能缺陷的協同影響
2026年6月24日，斯坦福大學研究團隊在"Science Advances"期刊上發表了一篇題為" Common human ALDH1B1 and ALDH2 variants increase neuroinflammatory response to a single ethanol dose in mice "的研究論文。
研究顯示，同時攜帶ALDH1B1和ALDH2基因突變，僅一次中度飲酒，就足以誘發顯著的神經炎癥，并大幅升高AD核心病理標志物水平，Aβ升高3.3倍，tau磷酸化升高2.6倍。
值得注意的是，在東亞人群中，約1/4的人同時攜帶兩種乙醛脫氫酶基因變異。這意味著，對于這類人，每一次飲酒都可能對大腦造成急性傷害。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊分析了全球最大人類基因組數據庫（gnomAD），結果發現，ALDH1B1基因變異極其普遍，其中，五種突變影響數十億人，R107L變異攜帶者約46億人，A86V變異攜帶者約28億人。
體外實驗證實，ALDH1B1基因變異會將乙醛代謝活性下降65%以上，且蛋白穩定性也顯著降低。
此外，在東亞人群中，約1/4的人同時攜帶兩種乙醛脫氫酶基因變異。
接下來，研究團隊構建了ALDH1B1和/或ALDH2基因變異三類小鼠模型，結果發現，2個基因都變異的小鼠模型，在未飲酒的情況下，就表現出神經炎癥升高、線粒體紊亂、早期AD病例等。
通過單次灌胃酒精后發現（2g/kg，相當于人類中度飲酒），2個基因都變異的小鼠模型醉酒時間顯著更長，7小時后仍未完全恢復，而野生型小鼠僅需2.5小時。
此外，其神經元損傷標志物飆升，神經炎癥大幅增加，AD病理標志物急劇增加，tau磷酸化升高2.6倍，Aβ升高3.3倍，細胞凋亡標志物升高3.1倍。
圖源：論文截圖
機制上，ALDH1B1和ALDH2基因變異導致酒精代謝有毒產物乙醛等在體內堆積，引發線粒體功能障礙、氧化應激和神經炎癥，最終促進tau蛋白過度磷酸化和Aβ積累。
研究人員指出，一次飲酒（而非長期）就足以導致2個基因都變異的小鼠大腦嚴重損傷，這意味著，對于這類人，每一次飲酒都可能對大腦造成急性傷害。
研究團隊估算，全球可能有多達數億人同時攜帶兩種記憶變異，對于這些人群而言，飲酒可能帶來比常人更高的神經退行性疾病風險，尤其是阿爾茨海默病。
綜上，結果表明，同時攜帶ALDH1B1與ALDH2基因變異，一次飲酒就能顯著加劇神經炎癥，并顯著升高阿爾茨海默病相關的病理標志物水平。
參考文獻：
https://doi.org/10.1126/sciadv.aec6309
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