GLP-1類降糖/減肥藥常因什么停藥？停藥后有哪些后果？來看Nature子刊這篇綜述！

2026年5月21日，《Nature Reviews Endocrinology》發布了一篇綜述文章，闡述了胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP?1RAs）和替爾泊肽的停藥原因、不良后果及應對策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41574-026-01258-5

多項隊列研究和基于注冊數據庫的研究證實，真實世界中使用GLP?1RAs存在較高的不依從率和早期停藥率。

一項探索19.5萬名新使用者依從率的研究合并分析2型糖尿病（T2DM）和肥胖人群，發現36.5%的患者在12個月內停藥；無T2DM僅因肥胖使用GLP?1RAs的停藥率顯著更高（50.3%）。

另有研究顯示，無論是否患T2DM，替爾泊肽治療超重或肥胖人群的停藥率為55.9%。其他研究給出了相似或略低的估值。有兩項研究報告了停藥再啟動的累積發生率，1年時數據為36.3%-47.3%。

圖. 關于GLP?1RAs或替爾泊肽間歇性用藥的假設周期模型

停藥原因

安全性

胃腸道不良事件是停止GLP?1RAs治療的首要原因，如惡心、嘔吐和腹瀉。醫生與患者報告數據，臨床試驗與真實世界研究報告的相對發生率存在差異。

一項橫斷面調查中，443名醫生和194名患者完成問卷，醫生報告惡心和/或嘔吐（43.8%）及其他胃腸道不良事件（36.8%）是T2DM患者停用GLP?1RAs最常見的原因；患者報告數中胃腸道不耐受更為普遍，高達64.4%的患者報告不適感。一項定性訪談研究（n=36）發現，55%的停藥患者將不良事件列為重大挑戰，主要為胃腸道作用。

來自GLP?1RAs相關隨機試驗（64項試驗，16,783名參與者）的數據顯示，胃腸道不良事件可導致約12%的患者治療中斷（安慰劑組約2%）。

厭惡注射及頻繁給藥是降低依從性的另一原因。雖然注射部位反應不太常見，但也是停藥因素之一。這些因素凸顯了使用注射裝置時對患者進行教育與支持的重要性。

對于安全性的擔憂，無論是真實存在還是主觀感受，都會導致停藥，例如胰腺炎或胰腺癌風險、膽囊和膽道疾病風險等。

大型試驗并未顯示GLP?1RAs顯著升高胰腺炎風險。但臨床實踐中，胰腺炎病史常被視為GLP?1RAs禁忌證，若治療期間出現不明原因腹痛或血清淀粉酶/脂肪酶升高（常見），醫生可能預防性停藥。專家共識指出雖然胰腺和膽囊不良事件極罕見，有此類病史的患者需謹慎。

甲狀腺癌風險最初由動物研究提示。臨床試驗的Meta分析發現，甲狀腺癌風險顯示統計學意義的升高，但為期1-4年較短的研究顯示，這類惡性腫瘤的基線發病率相當低，觀察到的絕對風險增幅也很小。而更新的真實世界數據提示風險未升高。FDA建議，若患者有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史，或患有2型多發性內分泌腺瘤病，應停用或避免使用GLP?1RAs治療。雖然病例罕見，但黑框警告會讓患者和醫務人員有所顧慮。

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風險的升高也令人擔憂，尤其是1型糖尿病患者。但FDA不良事件報告系統顯示，與GLP?1RAs相比，SGLT2抑制劑的DKA相對風險更高，且DKA在中老年人群更為常見。對于T2DM而言，DKA是非常罕見的風險（極長期患病且胰島素分泌嚴重受損者除外）。

FDA不良事件報告系統也被用于評估GLP?1RAs相關的眼部不良事件風險，常見包括視物模糊、視力損害、糖尿病視網膜病變，部分在治療啟動10天后出現。對于糖尿病患者，無論何種原因引起的血糖大幅或快速下降，都可能增加視網膜病變早期加重風險。

基于此，建議對存在糖尿病視網膜病變早期加重風險的人群在啟動治療前進行一次眼底檢查，包括既往血糖控制不佳、已患有視網膜病變者以及正在接受胰島素治療的患者，此后通常每3個月復查一次，持續約18個月。雖然試驗數據提示GLP?1RAs治療增加糖尿病視網膜病變發生率，但Meta分析表明，與胰島素相比，GLP?1RAs未升高該風險。

近期發現，GLP?1RAs的使用與非動脈炎性前部缺血性視神經病變相關，無糖尿病人群中也有報道，但一項納入超40萬患者的Meta分析未發現與安慰劑有顯著差異。基于這些數據，尚不足以排除眼并發癥潛在風險。

瘦體重丟失也可能導致停藥。瘦體重丟失約占總體重降幅15%-60%，差異源于基線肌肉量、體力活動等。平均來看，約75%為脂肪組織丟失、25%為瘦體重丟失，提示瘦體重丟失主要是一種適應性現象。

真正的肌肉減少癥風險似乎很低，但老年人長期治療可能面臨肌肉量過度流失風險，或可解釋為何老年患者停藥率升高。考慮到該風險，該人群接受額外的蛋白補充和/或體力活動或有獲益；聯合GLP?1類藥物的保肌藥物療法正在開發中。

療效未達預期

醫生常報告的一個停藥原因為血糖控制不足或體重減輕不充分，此時臨床醫生可能換用替代治療。患者也可能會因為沒有達到預期的減重而對藥物失去信心，一項調查中25%抱怨減重未達預期。事實上，個體間的減重幅度差異極大，個體表型難以預測減重程度。

現有數據顯示，無糖尿病的肥胖人群中約9%-27%、肥胖合并T2DM人群中約20%-30%的療效不佳（定義為體重降幅<5%）。2025年發表數據顯示，治療中減重更顯著的患者更可能堅持用藥，反之，則停藥風險更高。

此外，醫務人員教育及隨訪不足也會導致早期停藥。事實上，能夠堅持使用GLP?1RAs的患者，往往曾從醫療團隊獲得過更全面的健康宣教，包括藥物獲益、不良反應管理、劑量滴定及飲食調整等。

停藥后果

血糖控制

停藥的直接后果之一是血糖控制惡化。GLP?1RAs通常在T2DM患者啟動治療3-6個月內降低糖化血紅蛋白（HbA1c）約1%甚至更多，替爾泊肽療效更強；因此除非添加其他干預措施，停藥會導致HbA1c反彈。

STEP 1擴展研究對一項評估司美格魯肽治療肥胖不伴糖尿病受試者68周的試驗進行觀察性隨訪，發現停藥后327名參與者血糖控制出現惡化：120周時，既往接受GLP?1RAs治療者的HbA1c均值幾乎回落至安慰劑組水平，平均升高0.4個百分點。一項真實世界研究對比停用GLP?1RAs的患者與傾向評分匹配的持續用藥組，結果顯示停藥后12個月內HbA1c平均升高0.6%，該研究中，停藥者均被處方了強化生活方式干預。

替爾泊肽亦顯示出相似結果。SURPASS-1試驗評估替爾泊肽對T2DM患者的療效，停藥后短短4周內HbA1c即升高了0.2%-0.3%。SURMOUNT-4試驗旨在驗證替爾泊肽停藥對體重的影響，同時將HbA1c作為探索性終點：783名受試者先進入開放標簽導入期，第36周時將人群隨機分配至安慰劑組或繼續治療組。1年后，切換至安慰劑組的HbA1c平均水平較持續用藥組高0.33%，提示即使在無T2DM的人群中，停藥同樣與血糖控制惡化相關。

一項真實世界研究探討了使用司美格魯肽或替爾泊肽的糖尿病前期人群體重與HbA1c變化趨勢，結果顯示首次處方1年后，早期停藥者的HbA1c絕對降幅僅為0.1%。這些數據提示，受高停藥率影響，此類藥物的真實世界獲益可能低于臨床試驗預期。

SURMOUNT1和SELECT試驗在無糖尿病的肥胖人群中開展，顯示司美格魯肽與替爾泊肽治療均可降低T2DM的發生率，并提高糖尿病前期人群逆轉為生化血糖正常（定義為HbA1c＜5.7%）的可能性。T2DM患者中，也有相當比例的患者接受替爾泊肽治療后達到了正常生化血糖水平。但SURMOUNT1試驗的最新數據顯示，停藥17周，替爾泊肽組中有相當數量的受試者進展為T2DM，其保護效應估計喪失近90%。與此一致的是，同期受試者HbA1c平均升高0.2%，提示停藥4個月后，替爾泊肽對血糖控制的獲益約損失50%。

一項大型觀察性研究提示，在接受GLP?1RA治療的T2DM患者中，約有5%可達到美國糖尿病協會（ADA）定義的“緩解”標準，即停藥3個月后HbA1c仍＜6.5%；而在持續用藥人群中，低于該閾值的患者比例更高。由此可推知，GLP?1RA停藥可能伴隨T2DM病程的再度進展，至少，不接受積極治療難以維持嚴格的血糖控制。

對體重及其他心血管風險因素的影響

GLP?1RAs或替爾泊肽停藥最主要的代謝后果是體重反彈。停藥隨訪的試驗數據中，患者食欲恢復至基線、已減體重發生反彈十分常見。STEP 1試驗擴展中，停用2.4mg司美格魯肽1年后，受試者體重反彈約11.6%（此前減重的三分之二）。后續研究表現出一致的趨勢，且提示體重反彈與治療再啟動相關。Truveta真實世界分析發現GLP?1RAs停藥后每增重1%再啟動幾率升高約2.5%。

2025年一項較為全面的Meta分析顯示，停用利拉魯肽平均體重反彈2.20kg，停用司美格魯肽或替爾泊肽平均反彈9.69kg。盡管大多試驗的干預措施中均包括生活方式調整，大多患者仍會反彈減重的約三分之二。司美格魯肽和替爾泊肽體重反彈百分比為6.4%-13.1%。

從開始治療到停藥后隨訪全程來看，停藥后凈減重與基線相比并無臨床顯著性。另兩項Meta分析顯示GLP?1RAs或替爾泊肽停藥后體重單調上升，平均每月反彈0.8kg。

一系列其他心臟代謝標志物也隨體重反彈而同步惡化：停藥后BMI和腰圍增加，血壓、HDL-C、LDL-C、甘油三酯及高敏CRP亦升高；多數標志物的均值在停藥1年后“恢復至基線水平”。

心血管結局

GLP?1RAs及替爾泊肽在多項大型臨床試驗中均顯示出廣泛的心血管及其他獲益。僅有一項研究評估了GLP?1RAs中斷用藥與持續用藥的心血管事件發生率，該研究使用大型電子注冊數據，按連續用藥3個月后是否存在≥60天斷藥間隔分類。與藥物中斷相比，持續使用GLP?1RAs與卒中、心梗風險顯著降低及復合終點風險降低相關。

停藥可能存在的另一問題是失去一系列多效性心血管保護效應，這些獲益并不完全依賴于體重減輕或血糖控制等經典中間風險因素。SELECT試驗的一項預設分析顯示，在患有肥胖癥和心血管疾病但不伴T2DM的人群中，司美格魯肽的心血管保護作用并不依賴于基線肥胖程度或實現的體重下降，僅與腰圍變化存在微弱相關性。至少，GLP?1RAs和替爾泊肽停藥會導致其直接抗動脈粥樣硬化和斑塊穩定作用終止，進而升高后續心血管事件風險。

停藥的長期影響

停用GLP?1RAs所帶來的代謝、心血管及心理綜合影響，可能顯著改變患者的T2DM長期病程。

如上文提及的血糖控制，長期血糖水平控制不佳與微血管并發癥及心血管疾病風險升高密切相關。間歇性用藥可能造成長期血糖波動，而血糖波動已被證實可以獨立預測心血管事件及微血管并發癥。

體重反彈是所有飲食干預及減重策略中普遍存在的問題，與廣泛的代謝紊亂及其他生理失衡相關。除肥胖相關中間心血管風險因素（如血脂異常、血壓升高）惡化所帶來的風險外，越來越多的證據表明，無論是否合并T2DM，體重波動本身即與不良心血管結局相關。

T2DM或肥胖患者在停藥期間，除了上述以外的多種心血管風險因素也會處于超出指南推薦目標的狀態。事實上，針對高危并發癥人群的研究顯示，受試者平均僅能達到不足一半的傳統風險因素治療目標。這種多因素控制不佳的狀態，可能在長期隨訪中進一步增加個體的心血管及腎臟疾病風險。

停藥相關的體重反彈還可能帶來心理層面的負面影響。盡管GLP?1RAs停藥后這一效應尚未得到明確驗證，但既往研究已表明，體重反彈可導致身體形象不滿、病恥感加重以及進食障礙復發。

應對策略

在因客觀原因停用GLP?1RAs的情況下，一種可行的應對策略是為患者提供強化行為支持并結合體力活動處方，以盡可能延緩體重反彈。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）也在其標準中明確提出，應在停用GLP?1RAs后繼續為患者提供支持。

另一策略是嘗試避免治療中斷。在臨床實踐中，為緩解胃腸道不良反應等問題，醫生常采用劑量遞增和/或微劑量給藥的方式維持治療。

此外，換用另一種GLP?1RA也是潛在的連續性治療方案：通過緩慢上調劑量，并配合控制進食量與脂肪攝入以減少胃腸道不耐受，可提高耐受性與依從性。

參考文獻：Nat Rev Endocrinol. 2026 May 21. doi: 10.1038/s41574-026-01258-5.