中大醫(yī)院高山教授團(tuán)隊最新研究揭示代謝酶重塑腫瘤翻譯網(wǎng)絡(luò)新機(jī)制

近日，東南大學(xué)生命健康高等研究院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院高山教授研究團(tuán)隊在Developmental Cell雜志發(fā)表題為“P5CS represses tumor progression via inhibiting assembly of 48S pre-translation initiation complex”的研究論文。該研究突破了“P5CS僅作為代謝酶執(zhí)行催化功能”的傳統(tǒng)認(rèn)知，首次發(fā)現(xiàn)并鑒定P5CS為非經(jīng)典RNA結(jié)合蛋白（RBP），系統(tǒng)闡釋了其通過RNA結(jié)合活性直接參與蛋白翻譯網(wǎng)絡(luò)與腫瘤調(diào)控的新機(jī)制。東南大學(xué)博士生張晴晴為第一作者，高山教授為唯一通訊作者。

據(jù)介紹，代謝酶在腫瘤進(jìn)展過程中頻繁發(fā)生表達(dá)或功能失調(diào)。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，代謝酶僅作為催化分子參與代謝通路的特定環(huán)節(jié)，并通過表達(dá)水平或酶活性的改變影響腫瘤進(jìn)展。然而，代謝酶的異常定位現(xiàn)象向這一單一催化功能認(rèn)知提出了挑戰(zhàn)。最新研究證實，部分關(guān)鍵代謝酶具備獨立于催化功能的非經(jīng)典功能，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

Δ1-吡咯啉-5-羧酸合成酶（Δ1-pyrroline-5-carboxylate synthase，P5CS）由ALDH18A1基因編碼，在線粒體中催化谷氨酸生成谷氨酸半醛，是脯氨酸、鳥氨酸和精氨酸代謝途徑的關(guān)鍵酶。目前，關(guān)于P5CS腫瘤中的功能研究存在促癌和抑癌兩種看似矛盾的報道：一方面，P5CS在黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及肝細(xì)胞癌中發(fā)揮促癌功能；另一方面，低水平的ALDH18A1 mRNA表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌和胃癌患者的生存率下降相關(guān)，提示P5CS的抑癌作用。然而，這一相悖功能背后的分子機(jī)制尚不清晰。

RNA結(jié)合蛋白是基因轉(zhuǎn)錄后命運的核心調(diào)控因子。近年來，大規(guī)模RNA-RBP互作組學(xué)數(shù)據(jù)持續(xù)鑒定出代謝酶作為潛在的非經(jīng)典RBP，提示代謝酶具備作為RBP直接發(fā)揮基因表達(dá)調(diào)控的潛在功能。研究團(tuán)隊通過整合這些數(shù)據(jù)，篩選并證實P5CS是一個非經(jīng)典RBP：其第150-159位氨基酸構(gòu)成非經(jīng)典RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD），可直接結(jié)合靶標(biāo)mRNA，且該活性獨立于其催化功能。通過RIP-seq和LACE-seq, 研究人員系統(tǒng)鑒定了P5CS結(jié)合RNA譜系，富集分析發(fā)現(xiàn)這些基因富集于腫瘤相關(guān)通路中。

細(xì)胞實驗和小鼠皮下移植瘤實驗證實，在腫瘤細(xì)胞中P5CS以酶活性非依賴、RNA結(jié)合活性依賴的方式負(fù)向調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移。這一表型數(shù)據(jù)提示P5CS的RNA結(jié)合活性介導(dǎo)了其關(guān)鍵的抑癌功能。同時，研究團(tuán)隊在臨床肺癌和胃癌組織樣本中一致地觀察到P5CS在腫瘤組織樣本中的低表達(dá)，進(jìn)一步支持該RNA結(jié)合功能具有潛在的臨床相關(guān)性。

機(jī)制研究表明，P5CS同時結(jié)合靶標(biāo)mRNA的5′ UTR及翻譯起始因子eIF3a/eIF3d，在空間上阻礙43S翻譯前起始復(fù)合物（PIC）接近mRNA m7G帽子結(jié)構(gòu)，并破壞48S PIC組裝所需的eIF3-eIF4G這一關(guān)鍵蛋白互作，從而阻斷mRNA向43S PIC的招募，實現(xiàn)翻譯起始抑制與后續(xù)蛋白合成下調(diào)。這一機(jī)制揭示了線粒體外定位的P5CS作為RNA結(jié)合蛋白在翻譯起始復(fù)合物組裝調(diào)控中的新功能。

P5CS通過其RNA結(jié)合活性發(fā)揮翻譯抑制和腫瘤抑制功能作用模式圖

該研究首次發(fā)現(xiàn)并鑒定代謝酶P5CS為非經(jīng)典RNA結(jié)合蛋白，揭示了其非酶活依賴的RNA結(jié)合功能在腫瘤抑制中的新機(jī)制。P5CS通過選擇性結(jié)合促癌基因mRNA并抑制其翻譯起始，重塑腫瘤細(xì)胞翻譯網(wǎng)絡(luò)進(jìn)而限制腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)將P5CS與翻譯調(diào)控過程直接聯(lián)系起來，揭示了P5CS在代謝功能之外與基因表達(dá)調(diào)控的直接關(guān)聯(lián)，同時為理解P5CS在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的雙重角色提供了理論依據(jù)，并提示靶向P5CS的RNA結(jié)合功能有可能成為腫瘤治療的新策略。（編輯 劉敏 校對 張藍(lán)予 編審 程守勤）

論文鏈接：

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(26)00195-4