協同抗癌新思路！《科學》子刊：一個幫手，可讓腫瘤生長速度降下來

KRAS是一種重要的原癌基因，其編碼的蛋白質參與細胞內的信號傳遞，調控細胞生長、分裂和存活。在正常情況下，KRAS蛋白只在接收到信號時才短暫激活，然后會迅速抑制蛋白功能。然而，當KRAS基因發生突變時，這個開關就可能會卡在“開啟”狀態，持續向細胞核發送增殖信號，導致細胞無限制地生長，最終形成腫瘤。

KRAS突變在肺癌、結直腸癌和胰腺癌中極為常見，約25%~30%的肺腺癌患者會出現KRAS突變。因為其蛋白質結構光滑圓潤，缺乏傳統小分子藥物可以結合的“口袋”，KRAS蛋白長期被認為是一個“不可成藥”的靶點。直到最近幾年，科學家們才成功開發出針對KRAS特定突變亞型的抑制劑。

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除此之外，研究人員還將目光投向與KRAS協同工作的其他蛋白。如果能夠阻斷這些協同蛋白的功能，或許可以間接抑制KRAS驅動的腫瘤生長。近期，《科學-進展》雜志的一項研究發現，原鈣黏蛋白7（PCDH7）是一個潛在的干預靶點。在肺癌細胞中，PCDH7的表達水平會異常升高。它能夠與突變KRAS蛋白協同作用，進一步增強參與細胞增殖、分化的MAPK信號通路?？偟膩砜矗蛔僈RAS可以讓細胞進入“加速生長”模式，而PCDH7的過度表達則相當于進一步提升了增長速度。

研究團隊此前已經證實，在小鼠模型中敲除PCDH7基因，可以顯著減緩KRAS突變驅動的肺癌發展，延長小鼠的生存期。為了進一步測試PCDH7的作用，他們首先借助大規模篩選，找到了能夠與PCDH7特異性結合的抗體片段，并確定了表現最優異的抗體分子mAb7。

在細胞實驗中，mAb7能夠顯著降低KRAS突變肺癌細胞中ERK蛋白的磷酸化水平，這是MAPK通路活化的直接標志。同時，mAb7處理也能夠抑制癌細胞的增殖能力。

在動物實驗中，研究人員將人類肺癌細胞移植到免疫缺陷小鼠體內，形成腫瘤后開始進行mAb7抗體治療。結果顯示，相較于對照組，mAb7治療組小鼠的腫瘤生長速度顯著減緩，其效果幾乎與敲除PCDH7基因相當。進一步的分析表明，mAb7處理后的腫瘤組織中，細胞增殖標志物Ki67減少，細胞凋亡增加，MAPK通路活性下降。

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更加值得關注的是，mAb7能夠增強腫瘤對現有靶向藥物的敏感性。例如，當mAb7與MEK抑制劑聯用時，抗腫瘤效果相較于單獨用藥得到顯著提升；同樣，mAb7與KRAS G12C抑制劑聯用也表現出協同抗癌效應。

除了直接阻斷靶點蛋白的功能外，mAb7還可以通過抗體尾部的Fc段區域來招募免疫細胞。簡單來說，抗體結合到癌細胞表面后，其Fc段就像一面旗幟，吸引自然殺傷細胞等免疫細胞前來攻擊被抗體標記的癌細胞。這些證據共同說明，mAb7不僅直接抑制PCDH7驅動的信號通路，還能夠重塑腫瘤微環境，增強抗腫瘤免疫應答。

這項研究為KRAS突變肺癌的治療提供了全新的思路，通過一類新抗體，科學家有望實現協同抗腫瘤效果，增強現有藥物的作用。當然，這項研究仍處于臨床前階段，距離真正應用于患者還有相當長的路要走。后續研究需要在更接近人類疾病狀態的動物模型中驗證其效果，也需要系統評估長期使用的安全性和潛在耐藥機制。

參考資料：

[1] Nicole Novaresi et al, Monoclonal antibodies targeting PCDH7 inhibit tumor growth and enhance immune responses in KRAS -mutant non–small cell lung cancer, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aeb0794

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