NEJM新研究：一次注射終生降脂的新藥，可使低密度脂蛋白降低62%

在心血管疾病防治的漫長征途中，我們始終在與“壞膽固醇”（低密度脂蛋白膽固醇）作斗爭。從每日服用的他汀類藥物，到兩周一次的PCSK9抑制劑，再到半年一針的siRNA藥物，醫學界一直在追求更高效、更便捷的降脂方案。

近日，發表在頂級醫學期刊NEJM上的一項一期臨床研究結果，為我們帶來了更便捷降脂新藥的一期臨床研究結果，這種名為VERVE-102的藥物，通過體內堿基編輯療法，只需要單次靜脈滴注，就能夠實現低密度脂蛋白的強效持久下降，這不但標志著體內基因編輯醫療時代正在開啟，更預示著降脂藥物治療也正在從“慢性病管理”模式轉向“一次性治愈”模式。

早在20年前，科學家就發現，在人群中有極少數的“幸運兒”，他們天生攜帶PCSK9基因功能的缺失變異，這些人血液中PCSK9蛋白水平極低，低密度脂蛋白水平也處于超低狀態，這種狀態使這部分人的冠心病風險比正常人降低了88%，而且未觀察到任何不良反應。

相比之下，服用他汀類藥物的傳統降脂模式，平均在5年內能夠使低密度脂蛋白降低1.0mmol/L左右，減少約22%的心血管事件發生。這樣的數據并不是因為他汀的降脂作用不強，而是他汀每天服藥的方式，大大影響了患者的依從性，約有30%到50%的患者，在開始服用他汀一年內都停用了藥物。

想要解決高血脂管理長期用藥帶來的不便和患者自行停藥等問題，我們能否發明一種藥物，讓高血脂患者也成為上述的PCSK9水平極低，且終生不會反彈的“幸運兒”呢？正是在此思路基礎上，VERVE-102應運而生，它通過體內堿基編輯，模仿了天然的基因變異，讓肝臟永久的停止產生PCSK9蛋白。

VERVE-102是如何工作的？

VERVE-102并非傳統的“剪刀型”CRISPR技術（切割雙鏈DNA），而是采用了一種更精準的堿基編輯技術。

該藥物包括兩種核心成分，一種是編碼腺嘌呤堿基編輯器的信使RNA，另一種是針對PCSK9基因的引導RNA，兩種核心成分都包裹在創新的脂質納米顆粒中。

為了確保藥物能精準進入肝細胞，研究者在脂質納米顆粒表面連接了一種配體，該配體能夠與肝細胞表面的受體緊密結合，就像安裝了導航一樣，能夠把藥物精準的輸送到肝臟細胞中。

進入肝細胞后，堿基編輯器會鎖定PCSK9基因內的特定位點，并通過化學反應對其進行結構改造，位點發生改變后就會使基因剪接發生錯誤，從而模擬了自然的PCSK9基因缺失，使肝臟無法產出完整的PCSK9蛋白。

這就相當于PCSK9被長期抑制，而低密度脂蛋白受體水平會顯著升高，肝臟對于膽固醇的分解能力會大幅增加，從而實現了強力而持久的降脂作用。

降脂療效，持久性

此次發表的名為Heart-2的研究結果屬于一期臨床研究，旨在評估VERVE-102在人類身上的安全性和初步療效。

該研究共納入了35名成年人，這些參與者軍患有雜合子型家族性高膽固醇血癥或早發冠心病，在入組時，這些患者已經接受了最大耐受劑量的他汀+依折麥布治療，但其低密度脂蛋白膽固醇水平仍然沒有達標，平均水平高達3.3mmol/L。

研究設計了6個劑量組，其給藥劑量范圍最低為0.3mg/kg，最高為1.0mg/kg，研究結果表明，在試驗劑量范圍內，VERVE-102表現出了極強的劑量依賴性，即劑量越高，降脂效果越顯著。

接受最高劑量1.0mg/kg給藥的受試者中，其PCSK9蛋白水平平均下降了88%，這也表明這種療法近乎完全抑制了肝臟PCSK9的產生。這樣帶來了強大的降脂療效。

在1.0mg/Kg劑量組中，受試者的低密度脂蛋白水平平均下降了62%，絕對水平平均降低了2.0mmol/L！也就是說，受試者在注射藥物前，低密度脂蛋白基線水平為3.3mmol/L，而用藥后，藥物進一步使低密度脂蛋白降到了1.3mmol/L，這個水平已經達到了已有心血管疾病患者的血脂控制目標（1.4mmol/L以下）。

除了強效降脂以外，藥效的持續性更是研究者所關注的，在給藥后研究者對受試者進行了長期的隨訪，最長隨訪時間長達18個月，有15人的隨訪時間超過1年，在隨訪期間，VERVE-102的降脂效果在第 28 天達到穩態后，在整個隨訪期間保持恒定。成熟肝細胞的壽命約為 200到300 天，目前觀察到的持久性表明，編輯后的基因能夠通過肝細胞的自我更新得以保留，從而實現長效保護。

安全性如何？

作為一種前沿的基因編輯療法，安全性也是需要重點關注的主要事項之一。

在此次發布的一期臨床試驗結果中，約20%的患者出現了輕微到中度的輸注相關不良反應（如疲勞等），但在對癥處理后都得到了迅速緩解。

給藥后觀察到有患者出現了一過性的轉氨酶升高，但所有患者均在注射后一周內恢復正常，且無任何癥狀。

試驗中未發生與藥物相關的劑量限制性毒性事件，嚴重副作用或死亡，所有參與者都完成了臨床給藥。

在生殖安全性方面，臨床前試驗證實，該療法僅限于肝臟，不會影響生殖細胞，也不會遺產給后代。

研究者指出，如果VERVE-102用藥后，能夠使低密度脂蛋白降低2.0 mmol/L的降幅能夠維持20年甚至更久，可以將大多數高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化性心血管疾病風險降低50%以上。

從這項一期臨床研究的結果和數據來看，當然是令人歡欣鼓舞的，但我們也要理性看到，這只是一項一期臨床試驗，其主要目標是評估安全性，目前隨訪時間也不夠，要證明終生有效性，所有參與者需要接受長達15年的隨訪，監測藥物是否有脫靶效應以及用藥后的長期安全性。

希望該藥物的后續的臨床研究也能夠取得良好的有效性和安全性結果，同時還能體現出良好的心血管事件風險降低獲益，這樣的藥物可能會為心血管疾病預防的血脂管理帶來革命性的變化，讓我們拭目以待吧。

參考文獻：

• In Vivo Base Editing of PCSK9 with VERVE-102 for Hypercholesterolemia, (2026), NEJM.