《細胞》：提前5年發現肺癌溫床！英國科學家發現，檢測14個特定蛋白可以發現肺部促癌微環境活躍信號，提前預警肺癌

*僅供醫學專業人士閱讀參考

哪些人會真正發展為肺癌，很難提前判斷。

現有風險評估主要依賴年齡、吸煙史、慢阻肺等臨床因素，雖然能夠圈定一部分高危人群，但仍有不足。比如在肺腺癌中，部分患者并沒有明顯吸煙史，傳統風險因素的提示作用非常有限。

而現在，血液中的一組蛋白信號，或許就能讓我們在肺癌真正現形之前，先捕捉到促癌微環境的影子。

今日，英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton、Clare E. Weeden、William Hill等人在頂刊Cell發表最新論文。研究團隊基于大規模血漿蛋白組學和機器學習，識別出由14種蛋白組成的血漿特征標志物，可在肺癌診斷前5年以上提示未來風險。

研究將該蛋白特征定義為一種反映肺部促癌微環境活躍程度的信號，空氣污染、致癌EGFR突變、IL-1β炎癥信號均可驅動標志物升高。這種促癌微環境與肺內癌前細胞狀態相連，在EGFR驅動型肺癌中，不同來源的肺上皮細胞在癌變前會匯聚為KAC過渡細胞狀態，空氣污染和IL-1β炎癥信號可促進這一癌前狀態擴增及早期腫瘤形成。

研究者首先利用英國生物銀行的大規模血漿蛋白組數據，分析48099名參與者的基線蛋白水平與后續肺癌發生情況。研究共納入2923種血漿蛋白，其中375人后來被診斷為肺癌，從采血到診斷的中位間隔為5.6年。

通過機器學習建模和特征篩選，研究者最終確定了14種血漿蛋白，并將其與年齡、吸煙狀態、吸煙包年數和既往COPD診斷標準共同納入預測模型。

模型在來自歐洲、亞洲、美洲等8個國際隊列中完成驗證。性能方面，結合14蛋白和臨床特征的模型預測肺癌的AUC為0.865，優于常用肺癌風險模型LLPv3和LCRAT，其優勢在診斷前2至4年尤其明顯。其中，WFDC2、CXCL17和CEACAM5這三種血漿蛋白在肺癌診斷前約2年已經升高，且這種變化并不完全依賴吸煙狀態。

這些蛋白主要由肺組織中的II型肺泡細胞（AT2）、分泌性氣道上皮細胞以及部分髓系免疫細胞和成纖維細胞表達，而非腫瘤細胞。其生物學功能涉及炎癥信號、細胞外基質重塑、上皮分泌或脫落，以及肺表面活性物質生成等過程。

研究者進一步在EGFR突變型小鼠中探索，這種蛋白特征所指向的肺部微環境異常，如何與肺癌早期發生相連。

他們分別定向誘導基底細胞、神經內分泌細胞、club細胞、AT2細胞等不同肺上皮細胞中的EGFR突變，并結合單細胞測序追蹤其癌變全過程。結果發現，無論癌變起始于哪一類肺細胞，細胞最終都會遷移至肺泡并轉變一種Krt8陽性、Cldn4陽性的過渡狀態，即KAC狀態，這類細胞已被證明具有高致瘤潛力。

值得注意的是，這組蛋白特征在惡性進展中并未持續增強，反而有所減弱，進一步支持其主要反映癌前微環境，而非腫瘤本身。

后續體外類器官與小鼠體內實驗證實，細顆粒物（PM）暴露、EGFR致癌克隆、IL-1β炎癥因子任一因素，均可推動這一組特征蛋白出現；如果是在EGFR突變背景下，PM暴露則會放大IL-1β相關炎癥反應，促進KAC這類癌前過渡狀態擴增，并推動早期腫瘤形成。此外，在健康人類志愿者中，僅僅暴露于柴油尾氣2小時，血漿中多個相關蛋白就出現顯著升高。

可以理解為，這組血漿蛋白信號是肺部促癌微環境的“讀數”。它并不直接等同于“查出肺癌”，而是提示肺組織可能已經處在更容易孕育腫瘤的炎癥生態中。

最后，研究者對一項名為CANTOS的臨床試驗進行了回顧性分析。，然而現實問題是，全人群用藥需治療人數過高，普篩干預性價比極低。

他們發現，這組特征蛋白可用于識別能從抗IL-1β治療中獲益的人群。具體來看，基線血漿特征評分高的參與者接受治療后肺癌風險降低近一半（HR 0.53），而評分低者獲益不明顯（HR 0.92）。據此，高評分組所需治療人數從全體人群的數百人降至55人，達到臨床可接受的預防干預閾值。

總之，這項研究提出了一種更靠前的肺癌預防思路：在腫瘤被影像學發現之前，肺部微環境可能已經進入促癌狀態，而這種狀態可以通過血漿蛋白信號被捕捉。這組蛋白特征所反映的，可能是空氣污染、吸煙、EGFR突變克隆和IL-1β炎癥反應共同塑造的肺部促癌生態位。不過，除了作為標志物，這組蛋白是否直接參與惡性進展，仍需進一步研究。

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參考資料：

[1] Pandya et al., Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.005

本文作者丨張艾迪