兄弟倆患同一種怪病，一項被忽視的檢查道明因果 | 國際罕見病日

孩子對于家庭具有非凡的意義

健康活潑的大娃給李先生（化名）和趙女士（化名）帶來陽光和信心

而接下來誕生的二娃、三娃接連患病

如晴天霹靂，一步步擊碎小家庭的安寧

兩個相差幾歲的孩子

都出現了先天性白內障

神經系統發育遲緩

四肢松軟無力

沒人說得清楚病因

直到基因檢測揭開神秘面紗

那夫妻倆還能生育健康的寶寶嗎？

我院遺傳學蔣瑋瑩教授、產科高羽主任醫師給出了方案

2026年2月28日

是第19個國際罕見病日

今年主題是“不止罕見

More than you can imagine

罕見應當被看見

我們更希望

利用科學技術

讓更多健康寶寶來看看這個五彩繽紛的世界

倆孩子出生不久驚現罕見“怪病”，問題究竟出在哪？

一聲有力的啼哭劃破產房的寧靜，帶給這個家庭無盡的喜悅。看著孩子從咿呀學語到蹣跚學步，健康順遂逐漸長大，李先生和趙女士對未來充滿了期待，也希望再孕育新生命。

第二個孩子順利降生，但順利也僅止于降生。孩子滿月體檢時，醫生發現其眼球存在異常反光，進一步檢查確診為先天性白內障。更令人憂心的是，孩子的發育明顯滯后于同齡人：4個月時仍無法自主抬頭，1歲時四肢松軟如棉，3歲時依舊無法獨立行走，甚至連簡單的詞語都難以發出。伴隨頭顱異常增大，這個本應活潑好動的男孩顯得格外安靜，孩子被診斷為“松軟兒”。

之后，趙女士再次懷孕，受限于醫療條件和認知，他們仍沒有進行產前遺傳學診斷。第三個孩子出生后不久，同樣被發現患有先天性白內障和小角膜，三個月時接受手術，暫時保住了視力。之后神經發育問題凸顯：3歲時，他無法獨自行走，語言能力停留在無意識的單音節，神經行為發育評估顯示為重度落后，肌張力持續降低……他似乎走向了和哥哥一樣的道路。

這個小家庭一蹶不振，進入至暗時刻，在拼盡全力照顧患病孩子同時，還要被擔憂籠罩終日：看似健康的大娃，是否有一天也會生“怪病”呢？

夫妻倆身心俱疲，但仍未放棄尋找真相，輾轉多家醫院后，通過基因檢測發現了孩子RAB3GAP2基因的致病性變異。

RAB3GAP2基因位于人類1號染色體長臂4區1帶（1q41），發生致病性變異時，會導致兩種罕見的遺傳性疾病——Warburg微綜合征2型和Martsolf綜合征，損害多個身體系統，并對神經系統和視覺功能造成不可逆的影響。

RAB3GAP2基因相關疾病遵循常染色體隱性遺傳模式。父母雙方各將一條染色體傳遞給子代，只有當個體攜帶兩個致病性變異拷貝（即復合雜合子）時才會發病。

從源頭解決問題：篩選健康的胚胎植入母體

“我們希望再生育一個健康的孩子。”2024年夏天，夫妻倆來到中山大學附屬第六醫院生殖醫學中心。蔣瑋瑩教授、高羽主任醫師團隊提出了植入前遺傳學診斷（即第三代試管嬰兒）的治療方案，篩選出健康胚胎植入母體，從源頭阻斷遺傳病的傳遞。

團隊對患病的小兒子進行了全外顯子測序，結果顯示其攜帶兩個RAB3GAP2基因的致病性變異：一個是來自母親的RAB3GAP2c.2190_2194del(p.Ser730Argfs8)缺失變異，另一個是來自父親的RAB3GAP2c.2095C>T(p.Arg699)無義變異。為驗證這一結果，父母雙方進一步接受了Sanger測序一代驗證，確認兩人分別為這兩個變異的雜合攜帶者。檢查更為細致地揭示了病變點位。

醫療團隊通過促排卵獲得多個卵子，在實驗室完成體外受精后，借助胚胎植入前遺傳學檢測技術，對每個胚胎的RAB3GAP2基因進行精準分析，篩選出不攜帶父母雙方致病性變異的正常胚胎植入母體。在孕13周時，趙女士還接受了胎兒絨毛DNA檢測的產前診斷，基因檢測結果再次確認胎兒未攜帶RAB3GAP2基因的致病性變異。整個孕期，產科、遺傳學、新生兒科等多學科專家團隊對其進行了全程跟蹤管理。

2025年3月，一個健康的男嬰順利降生，體重3.78Kg，體長50cm，各項指標均符合足月新生兒標準，阿氏評分更是獲得了滿分10-10分。在之后每個階段的檢查，孩子的指標都沒有出現異樣。他用黑亮的大眼睛打量著世界，眼神中訴說著這個家庭的苦盡甘來。

罕見病與遺傳因素是否相關？

從遺傳學視角來看，罕見病與遺傳因素之間存在密切關聯。約80%的罕見病具有明確的遺傳學基礎。也就是說，大多數罕見病的發生可歸因于基因序列的致病性變異——這些變異或源于親代遺傳，或為胚胎發育過程中的新發突變，也就是大家所說的“天生的”。

遺傳模式上，可涵蓋常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-連鎖遺傳以及線粒體遺傳等不同機制。但是，也有一小部分罕見病由感染、環境因素或免疫異常引發。因此，“罕見病”并不完全等同于“遺傳病”。

值得注意的，“先天遺傳”并不意味著“出生后立即顯現”。由于基因型與表型之間往往存在復雜的劑量效應、修飾基因影響及環境交互作用，罕見病可能在嬰幼兒期、兒童期甚至成年后才逐漸出現典型臨床表現。

為何表型健康的夫婦，可能會生出患罕見病的寶寶？

較為常見的原因之一是常染色體隱性遺傳病。高羽指出，健康人群普遍攜帶隱性致病基因，每個人平均都攜帶3-5個隱性致病基因的“副本”。只要同源染色體上對應的另一個等位基因功能正常（另一個正本是好的），個體通常不發病）。然而，當兩位表型健康、但攜帶了同一種隱性致病基因的男女結合，其后代每次妊娠將有25%的概率同時繼承來自父母雙方的兩個致病等位基因，進而發病。近親婚配會增加常染色體隱性遺傳病的發病風險。臨床常見的隱性遺傳病包括苯丙酮尿癥，白化病，先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥等。若發現夫妻雙方為某一常染色體隱性遺傳病的攜帶者，可以通過種植前遺傳學診斷或產前診斷的方法降低患兒出生率。

父母可以做些什么最大限度減少罕見病患兒出生？

第一級

孕前篩查

對于有計劃孕育新生命的夫婦，可以進行擴展性攜帶者篩查。就像給雙方的基因做一個體檢，提前發現那些共同的“隱形鑰匙”，從源頭評估風險，并采取相應的預防措施。對攜帶已知致病性變異，并可引起致死、致殘疾病的育齡夫婦，還可選擇種植前遺傳學診斷的方法，降低患兒的出生率。

有以下情況，尤其建議備孕夫婦做基因篩查。

※有家族遺傳病史，如夫妻一方或雙方有遺傳病家族史（如囊性纖維化、血友病、亨廷頓病等）。

※有不良孕產史，如有反復流產、胎停、死胎史，曾經生過有出生缺陷 、患遺傳病的孩子。

※近親結婚。

※特定人群高發遺傳病，如在南方地區較為高發的地中海貧血。

※高齡備孕（女方≥35 歲，男方高齡）。

※長期接觸高危環境，如放射線、化學毒物、重金屬、高危藥物等。

第二級

產前篩查結合產前診斷

如果已知是高風險夫婦，在懷孕后，可以通過絨毛取樣術（11-13周）或羊膜腔穿刺（16-23周）或臍帶穿刺（23周）、無創性產前檢查（12-22周+6天）等技術，了解胎兒的健康狀況，為家庭提供重要的決策依據。

第三級

新生兒篩查

寶寶出生后，采集幾滴足跟血，就能對某些可防可治的遺傳代謝病進行早期篩查。早發現、早診斷、早干預，能極大改善孩子的生命質量。

此外，高羽提醒，如果孩子出現不明原因的發育遲緩、喂養困難、反復感染或特殊外貌特征，請及時就醫。

產前診斷，優生優育

目前我院開展了多種遺傳病的攜帶者篩查項目，包括：遺傳性耳聾，地中海貧血，假肥大性肌營養不良，血友病 A，脆性 X 綜合征， X-性連鎖魚鱗病，脊髓性肌肉萎縮癥，苯丙酮尿癥，先天性腎上腺皮質增生癥，甲基丙二酸血癥，肝豆狀核變性，龐貝氏病，Xp11.22 微重復綜合征，Pelizaeus-Merzbacher病，MECP2 重復綜合征，Int22h1/Int22h2 介導的 Xq28 重復綜合征，Xq28(MECP2)微缺失相關 Rett 綜合征，22q11.2 微缺失微重復綜合征，遠端 1q21.1 微缺失微重復綜合征，近端 16p11.2 微缺失微重復綜合征。

若發現夫妻雙方為某一常染色體隱性遺傳病的攜帶者，且這種遺傳病危害大，可通過種植前遺傳學診斷或產前診斷的方法降低患兒出生率。詳細信息可以到中山大學附屬第六醫院產科門診咨詢。

本文指導專家

產科 高羽 主任

主任醫師，博士生導師。中山大學附屬第六醫院產科主任、婦產科主任、急危重癥醫學部重癥孕產婦救治中心主任，中山大學醫學院遺傳與組織胚胎學教研室副主任。

學術任職：廣東省醫學會婦產科學分會胎兒醫學學組副組長；廣東省醫師協會圍產醫師分會產前診斷與新生兒篩查學組組長；廣東省臨床醫學會胎兒醫學專業委員會副主任委員；廣東省婦幼保健學會胎兒醫學專業委員會副主任委員；廣州市重癥孕產婦救治專家組成員。

醫療專長：從事臨床工作多年，一直從事婦產科臨床、教學、科研工作。積累了豐富的產前監護，危重癥救治經驗。組織并成功搶救眾多子癇、羊水栓塞、兇險型產后出血、心源性休克等危重孕產婦患者。對高危妊娠管理、產前篩查、產前診斷、胎兒宮內治療領域進行了更加深入研究，尤其擅長雙胎妊娠的監護及并發癥診治,對稀有血型的水腫胎兒進行宮內輸血成功分娩健康胎兒。

屢次獲各級自然科學基金資助，在國際高水平雜志及國內核心期刊上發表醫學論文30余篇。

出診時間：

金融城院區：周一、周四全天，周三上午

產科 蔣瑋瑩 教授

教授、博士生導師、2002年美國斯坦福大學博士后。原中山大學醫學遺傳教研室主任，現聘為我院產前診斷遺傳咨詢與分子診斷項目督導。

擅長領域：優生遺傳及遺傳咨詢、種植前遺傳學檢測（第三代試管嬰兒）的遺傳咨詢，包括地中海貧血、罕見病、染色體病等；遺傳性疾病的遺傳咨詢及遺傳診斷：包括G6PD缺陷癥、血友病、多囊腎、腎上腺皮質增生癥、糖原貯積癥、原發性肉堿缺陷癥、甲基丙二酸血癥等罕見病。

學術任職：現任中國遺傳學會委員、中國優生優育協會分子遺傳分會副主任委員、原廣東省優生優育協會分子遺傳分會主任委員。原廣東省醫學遺傳學會第五屆及第六屆副主任委員。《中華醫學遺傳學雜志》、《中山大學學報醫學版》等多個雜志編委。

出診時間：

金融城院區：周二上午

北院區：周五上午

責任編輯：張婷婷、陳子瀅

初審：張源泉、戴希安

審核：樂虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發布：李漢榮