沙白事件后 , 聊聊紅斑狼瘡

在這個熱點迅速更迭的時代，不久前沸沸揚揚的沙白事件已經沒有一絲漣漪。逝者已逝，生者如斯。對醫生們來講，見多了身患絕癥而苦苦掙扎的病患，一個年輕生命這樣離去著實令人嘆息。對一些人來講，活著也許需要更大的勇氣。生命、自由、責任......每個人都在踐行著自己的定義和詮釋。生命的意義到底何在？

不久前，罹患紅斑狼瘡的沙白女士選擇離開人世，一時成為熱點也引發爭議，有人欣賞，有人惋惜，更有人反對。可是紅斑狼瘡是絕癥嗎？得了這個病就真的生不如死？不由想到我熟悉的兩位紅斑狼瘡患者。

患者Debra

2024.11.8

Debra 曾是一位超聲心動圖技術員。14年前我剛到現在工作的醫院時，她已經55歲。她在高中時就診斷患有紅斑狼瘡，從那時起，她邊治療邊上學，然后又邊治療邊工作、邊治療邊嫁人和生兒育女。她在這家醫院已經工作了20多年。那時，她有狼瘡腎引起的腎衰竭，每隔一天上午要去透析中心作血透。她每天11點上班，晚上6點左右下班。我倆總是最晩回家的人。長期疾病令她很消瘦。同事有時開她玩笑說：你應該多吃點，否則哪天你會被風吹走。Debra 總是面帶笑容；給病人做超聲心動圖時，嘴角眉梢都充滿了對病人的愛。我很快就發現Debra 是所有心超技術員中知識最全面扎實，掃圖技術最好的人。我最喜歡讀她做的心超，不但圖像清晰，而且簡明準確。我們在一起愉快地工作了8年。盡管她一直被疾病困擾，但從來沒有絲毫的沮喪和抱怨，對工作總是滿懷熱情且認真負責，對病人和同事充滿了愛和關懷。六年前，她終于因病住進了醫院。我探望她時，她還寬慰我說：“我很快就會好的，一出院我就回去上班”。我知道她走到了生命的盡頭，淚水忍不住流下來。兩周以后，Debra 走了。我們將她的照片掛在一間超聲心動圖室門口，作為對她永久的紀念。從那之后，每當我走進那間心超室時，總能看到Debra永恒的微笑。尤其令我感動的是，直到今天，還常有老病人向我提起她，說她真是個好人!

患者Emma

Emma是我的一位患有紅斑狼瘡的病人。六年前我第一次見到她時，她才13歲。那是一個風雪交加的冬夜，她因胸悶心慌被她媽送到醫院的急診，然后收入PICU。我被叫去急會診。我很快診斷她有心包積液併心包填塞，并和同事一道給她做了心包穿刺和引流，緩解了她的癥狀。隨后，她被診斷為紅斑狼瘡，心包積液是其并發癥。從那之后，她主要在風濕免疫科門診隨訪，接受抗免疫和抗炎等治療。她仍不時地因為胸痛和心動過速來看我的門診。那時，她不但滿臉狼瘡斑，而且有時因為肌肉關節疼痛和衰弱無力，要她媽媽用輪椅推著她來看病。令我感到意外的是，小小年紀的Emma每次來看我時，總是表現得非常鎮靜從容，努力微笑著回答我的每一個問題。孩子的堅強，令我更加對她感到心疼。那時，我對她病情的預后并不十分樂觀，但我總是盡我最大努力的給母女倆一些鼓勵。Emma也總是忍著病痛對我報以天真的微笑和真誠的信任。謝天謝地，經過風濕免疫科醫生的精心治療后，Emma的癥狀終于兩年后完全控制！她不再有胸痛和心動過速，也不再需要用與心臟相關的藥物。3年前，她母親帶著她最后一次來看我門診，當我告訴她們她已從我這“畢業”了時，母女倆高興得給了我深深的擁抱。

今年夏天的一個早上，當我打開電腦瀏覽當天預約的病人名單時，Emma的名字躍入我的眼簾，我不禁頓時心生憂慮，擔心她病情復發了。兩小時后，當我推開她所在的診室的門時，我驚呆了：站在我面前的再也不是幾年前那位滿臉狼瘡斑的“丑小鴨”，而是一位臉光滑如鏡、如花似玉的美麗姑娘！她亭亭玉立地站在我面前，很禮貌地問我好！并告訴我她一切都好，將要上大學了，準備學心理學。她是特來感謝我當年對她的關照和鼓勵的。我不僅心中的石頭落了地，而且被她的話深深感動。我也由衷地祝賀她，并祝愿她將有個燦爛美好的前程。

接下來，我們從專業角度談談紅斑狼瘡的前世今生和未來。

紅斑狼瘡最早在1872年由Dr. Kaposi 描述，他發現這個病有發燒，關節炎與淋巴腫大這些癥狀，而Sir William Osler隨后首先提出了系統性紅斑狼瘡(SLE, systemic lupus erythematosus)這個名詞，也診斷過29個病人，盡管那時還沒有統一的診斷標準。

然而，一個半世紀過去，我們對這個疾病的病因仍沒有一個明確的認識，只知道這個病是個可以牽涉多器官的自身免疫疾病，與遺傳，免疫，內分泌，環境因素都有關。自身免疫疾病到目前為止我們確實知之甚少，而對系統性紅斑狼瘡，只知道上面那些因素相互作用，最后引發身體的免疫反應導致B細胞產生對抗自己的自身抗體，而T細胞產生各種細胞炎癥因子，如IL-1, IL-6, TNF-a，干擾素等與自身抗體一起攻擊自身細胞，造成自身組織與器官的損傷。當然這個病理過程也少不了補體系統的缺陷，它們是加速因子。而與干擾素相關的Toll-like receptor(TLR)的過多表達也是貢獻免疫缺陷的另一大助力。

這個病在流行病學里也很有意思，北美是最高發病率與患病率（incidence and prevalence)的地區，而非洲則是最低發病率，澳洲為最低患病率。看起來離赤道越近，這個病越少見，難道是烈日做了紅斑狼瘡病人的篩選手段？然而統計數據顯示，紅斑狼瘡在黑人中最高發（每十萬人口中，有31.4例），拉丁裔，亞裔其次，白人中最少。從性別看，這個病在女性中高發，尤其是生育期女性（15-44歲），女：男比例是9:1，可是男性不得病則好，一旦患有此病，病程要兇險得多，而且預后都很差。

沙白女士在視頻里述說她喜歡陽光，但因為紅斑狼瘡被要求防曬。為什么紅斑狼瘡病人怕光呢？因為UVB會導致細胞氧化壓力應激（oxydative stress), 細胞因此會產生更多炎癥因子來對抗，結果這些本來是抗擊外敵（細菌，病毒等外來侵略者）的炎癥因子，對自身細胞也來了個不分青紅皂白地打擊；同時UVB 也增加細胞產生粘附因子，趨化因子配體（adhesion molecules, chemokine ligands ）的能力，這些因子又會吸引更多的免疫細胞到來，產生更多的自身抗體，細胞炎癥因子，結果就是造成皮膚與其他器官的損傷。

紅斑狼瘡既然是系統性疾病，自然是哪個系統都可能受到沖擊，皮膚可以起皮疹；肌肉關節可以有肌炎，關節炎；神經系統小到周旁神經痛，頭痛，大到腦膜炎，癲癇， 譫妄，精神認知障礙；胃腸道可以有腹水，腹膜炎，食道蠕動緩慢，腸炎，蛋白質流失腸病等等；血液系統則是貧血，血小板減少等血液病；心肺系統則是心肌炎，心內膜炎，心膜炎，胸膜炎，胸腔積水，肺動脈高壓等等疾病；當然腎臟也肯定是脫不掉的腎炎，蛋白，血尿等等，晚期不得不接收透析。從沙白的敘述中可以看出她患有系統紅斑狼瘡最常見的病癥：皮疹與狼瘡腎炎。

看了紅斑狼瘡這些癥狀，是不是這個病真像一些人說的是“不死的癌癥”？

這個病目前為止確實還不能治愈，但病情可以完全控制。現在紅斑狼瘡的治療目標就是通過控制疾病活動、減輕癥狀和預防長期器官損害，減少藥物相關副作用，改善患者的生活質量并延長壽命。

紅斑狼瘡的治療

在疾病的急性器官損害期，糖皮質激素仍是首選藥，因為激素可以很快地降低細胞炎癥因子和粘附分子的表達，抑制白細胞進入炎癥部位的能力，并干擾白細胞、成纖維細胞和內皮細胞的功能，從而減輕炎癥反應。沙白不高興激素讓她增胖，成滿月臉，虎背熊腰，因此拒絕使用。其實現在的醫學已經明確：長期使用激素對身體各器官的損害更大，因此并不提倡長期使用。如今的激素用法是猛卻時間短，經常也就三天高劑量后（劑量也看疾病的嚴重程度）就開始減量，一般不會引起下丘腦-垂體-腎上腺軸的劇烈反饋，造成激素紊亂和付作用。一旦病情控制后會逐漸換成抗瘧疾的藥物羥氯喹做維持療法（該藥因為新冠病毒也曾是網紅藥）。如果需要快速減持激素劑量，醫生會很快在早期的激素療法期間引進免疫抑制劑。這樣的療法，實際對人體的形象影響已經不太大了。

做為維持藥物的羥氯喹普遍能被病人接受。常見的付作用是惡心與腹泄，而且隨著時間推移，大部分病人的這種癥狀能自我緩解，消失。當然要小心該藥物長期使用對視網膜可能造成的毒性，所以使用前，要排除視網膜病變，但這個毒性也是與劑量及使用年頭相關的，如果小于5mg/kg, 視網膜毒性基本上很少見。如果羥氯喹不能控制紅斑狼瘡而有復發，那么就要考慮加入免疫抑制劑或者由后者代替了。

免疫抑制劑藥物種類不少，怎么選擇則要看病人的年齡，癥狀，及家庭生育計劃。有些藥物在孕前，孕中都不安全，需要積極使用避孕藥。免疫抑制藥物的副作用普遍比羥氯喹重，對骨髓，肝，腎臟等多器官都可能有影響，而且也增大了感染的機會，因此要定期復查，同時防范感染，有癥狀必須隨時就醫。

另外生物靶向治療也被用于系統性紅斑狼瘡的治療，比較常用的單克隆抗體Belimumab，Anifrolumab, Rituximab直接或間接影響B淋巴細胞的存活與活性，它們能導致B細胞的清除或抑制B細胞活性。另外FDA已批準用于狼瘡腎炎的Voclosporin是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑。還有AlloNK：一種由自然殺傷細胞（NK細胞）制成的療法，旨在提高針對B細胞的單克隆抗體療效。

回到沙白的案例，因為狼斑腎炎導致的尿毒癥，她不得不面對一周三次的腎透析。這讓她覺得自由的翅膀被折斷，飛揚的生命被桎梏。

紅斑狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）常見且嚴重的并發癥，大約50%的病人會發展至狼瘡腎炎。依據腎活檢病理的國際腎臟病學會/腎臟病理學會（ISN/RPS）2003年修訂的分類標準，紅斑狼瘡性腎炎分為以下六型：

• I型：最小病變型（Minimal Mesangial Lupus Nephritis）

• II型：系膜增生型（Mesangial Proliferative Lupus Nephritis）

• III型：局灶增生型（Focal Lupus Nephritis）

• IV型：彌漫增生型（Diffuse Lupus Nephritis）

• V型：膜性型（Membranous Lupus Nephritis）

• VI型：晚期硬化型（Advanced Sclerosing Lupus Nephritis）

六型腎炎中，一，二，四型預后一般不錯，尤其前二型更好，三，五，六型則普遍預后差，因此為了防止系統紅斑狼瘡進入狼斑腎炎，早期診斷，早期治療非常重要。

然而就算是患上了難治性的狼斑腎炎，如今的新藥仍讓治療充滿了希望，除了上面提到的已經批準的各類藥品，更新的CAR-T細胞療法（誘導深度B細胞清除）也已經在臨床實驗中，展示了良好效果。今年九月在新英格蘭雜志上發表的雙抗療法也很喜人，后者價格比CAR-T便宜又方便很多，原理是雙特異性抗體具有兩個結合位點，即T細胞CD3位點和B細胞目標抗原。這種結合能激活CD3陽性T細胞，并促使其對靶細胞進行破壞，也就是清除記憶B細胞與漿細胞。

臨床實驗用上這個雙抗的女病人26歲，已經診斷系統性紅斑狼瘡六年，患有活動性狼斑腎炎，溶血性貧血，大皰皮疹，及多關節炎，嘗試過羥氯喹，以及幾乎每一種免疫抑制劑，多個單抗都不能充分地控制病情，最后就用上了這個雙抗teclistamab, 整個療程五周，結果六周病情達到完全緩解，生活質量也慢慢回升。

這個病例的效果非常鼓舞人心，說明哪怕是極嚴重難治的狼斑腎炎都有了新希望。

希望年輕的紅斑狼瘡患者能夠多了解該病在研究和治療方面的新進展。到目前為止，盡管紅斑狼瘡復雜多變，但它仍是可控的。關鍵在于與醫生密切配合，做到早診斷、早治療，有效控制病情，預防并發癥的發生。只有這樣，才能在保障健康的基礎上享受生活，而不是透支生命。

年輕生命的逝去總是讓人唏噓不已，希望這個小文讓大家對醫學科學更多了解，珍惜生命，珍惜生命過程中遇到的親情，愛情與友情。

浮生如夢過云煙，

剎那芳華盡成湮。

惜取朝陽初升處，

莫教風燭冷青天。

美國華人執業醫師協會(SCAPE)

The Society of Chinese American Physician Entrepreneurs

美國華人執業醫師協會(SCAPE)是成立于2014年的非盈利性的美國華人醫師組織。擁有近千名來自全美各地、不同專業的華人執業醫師。

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作者：

徐宇紅 - 美國 Veterans Affairs Hospital, Cincinnati

熊丁丁 - 美國 National Children's Hospital, Toledo

審稿：

黃 鸝 - 美國 California Doctors Medical Center

陳雄鷹 - 美國 Alabama Jackson Hospitalist Group

程麗蓉 - 美國 California Kaiser Permanente medical group

主編：

張曉彤 - 美國 Cleveland Clinic