Nature：另辟蹊徑！通過焦亡膜孔遞送藥物，阻斷細(xì)胞焦亡，治療炎癥相關(guān)疾病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種由 gasdermin（GSDM）蛋白家族介導(dǎo)的程序性裂解性細(xì)胞死亡方式。caspase-1、-4、-5 和 -11 被激活后，會切割 gasdermin D（GSDMD），使其在細(xì)胞膜上打孔，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡并釋放促炎細(xì)胞因子 IL-1β 和 IL-18，引發(fā)劇烈炎癥。阻斷該通路為治療炎癥性疾病提供了有前景的新思路。然而，可穿透細(xì)胞膜的廣譜 caspase 抑制劑，在臨床試驗中尚未取得成功。

2026年7月28日，基因泰克（Genentech）的研究人員，在Nature期刊發(fā)表了題為：Gasdermin D-mediated delivery of caspase inhibitors to suppress pyroptosis 的研究論文。

研究團(tuán)隊另辟蹊徑——既然焦亡細(xì)胞自己會打孔，為什么不讓 caspase 抑制劑順著這些膜孔進(jìn)去，專挑正在焦亡的細(xì)胞下手呢？

基于這一思路，研究團(tuán)隊開發(fā)了一類共價 caspase 抑制劑，其通過Gasdermin D（GSDMD）在細(xì)胞膜上的打孔進(jìn)入，而不進(jìn)入健康細(xì)胞，從而可選擇性地阻斷細(xì)胞焦亡和 IL-1β 的分泌。在內(nèi)毒素休克小鼠模型中，這種抑制劑成功抑制了 caspase-1 和 caspase-11 并顯著減少了 IL-1β 和 IL-18 的產(chǎn)生，凸顯了利用 GSDMD 膜孔實現(xiàn)靶向 caspase 抑制在炎癥相關(guān)疾病治療中的潛在價值。

多細(xì)胞生物中的細(xì)胞死亡在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)及病原體防御中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。細(xì)胞的凋亡和焦亡這兩條程序性細(xì)胞死亡途徑，由被稱為caspase（半胱天冬酶）的蛋白酶介導(dǎo)。其中，人類 caspase-1、 caspase-4、 caspase-5（以及小鼠 caspase-1 和 caspase-11）在炎性小體復(fù)合物中被激活，并切割 gasdermin D（GSDMD）蛋白以引發(fā)焦亡；而 caspase-8和 caspase-9 則通過切割并激活 caspase-3 和 caspase-7 來啟動凋亡。無論凋亡還是焦亡，一旦過度，均會導(dǎo)致炎癥性疾病。

長久以來，科學(xué)家們想通過 caspase 抑制劑來給焦亡踩剎車。但尷尬的是，能自由穿透細(xì)胞膜的廣譜 caspase 抑制劑，在臨床上屢屢失敗——它們不分青紅皂白地抑制所有 caspase，連本該執(zhí)行的凋亡也被一起干掉，反而讓細(xì)胞走上更兇險的壞死性凋亡道路，因此毒性太大。此外，不同的 caspase 之間存在顯著的結(jié)構(gòu)同源性，開發(fā)具有選擇性的 caspase 抑制劑仍面臨挑戰(zhàn)。

GSDMD是焦亡的核心執(zhí)行者。當(dāng) caspase-1/4/5/11 被激活后，會切割 GSDMD 蛋白，讓其 N 端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜上寡聚成孔——這就是細(xì)胞焦亡的直接原因。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊注意到一個關(guān)鍵細(xì)節(jié)：GSDMD 在細(xì)胞膜上剛打孔時，細(xì)胞并不會立刻死亡。細(xì)胞內(nèi)的 ESCRT 膜修復(fù)機(jī)器會試圖修補(bǔ)膜孔。只有當(dāng)膜孔形成速度超過修復(fù)速度，細(xì)胞才不可逆地走向焦亡。

這意味著：在打孔到死亡之間，還存在一個時間窗口。在這個時間窗口里，細(xì)胞膜是對外界是半開放的。那么，如果把 caspase 抑制劑設(shè)計成平時進(jìn)不了健康細(xì)胞（無法透細(xì)胞膜）、但能夠順著 GSDMD 膜孔進(jìn)入正在焦亡的細(xì)胞，不就能實現(xiàn)對細(xì)胞焦亡的精準(zhǔn)抑制了嗎？

為了驗證上述設(shè)想，研究團(tuán)隊首先用混合組合底物文庫（HyCoSuL）系統(tǒng)掃描了人源 caspase-1/4/5 的底物偏好，發(fā)現(xiàn)它們都偏愛 P2 位組氨酸（His）、P3 位谷氨酸（Glu）、P4 位大體積芳香族氨基酸。

基于這些偏好，研究團(tuán)隊合成了約 100 個帶有酰氧甲基酮（AOMK）反應(yīng)基團(tuán)的四肽抑制劑，能夠與靶酶共價不可逆結(jié)合。經(jīng)過層層篩選，三個明星分子脫穎而出——KGR-3、KGR-23、KGR-72，它們的細(xì)胞膜通透性極低，因此無法進(jìn)入健康細(xì)胞，這也是它們安全性的保證。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步證實，這些共價 caspase 抑制劑，能夠選擇性地阻止了細(xì)胞焦亡和 IL-1β 的分泌，而不會進(jìn)入健康細(xì)胞，也不會抑制同樣由 caspase 介導(dǎo)的凋亡，因為這些細(xì)胞表面沒有打孔。

該研究還顯示，即使在細(xì)胞焦亡啟動后幾小時再給藥，仍能夠組織細(xì)胞的進(jìn)一步焦亡。這也說明了焦亡并不是一觸即發(fā)的瞬間，而是一個異步的、可被干預(yù)的過程，只要 GSDMD 介導(dǎo)的打孔還在持續(xù)，就還有機(jī)會介入。

接下來，研究團(tuán)隊進(jìn)行了體內(nèi)試驗，針對內(nèi)毒素休克小鼠模型，研究團(tuán)隊開發(fā)了KGR-53P，caspase-11 依賴的細(xì)胞焦亡是脂多糖誘導(dǎo)小鼠內(nèi)毒素休克的重要介導(dǎo)因子。研究團(tuán)隊進(jìn)一步對內(nèi)毒素休克小鼠模型進(jìn)行了體內(nèi)實驗。考慮到 GSDMD 孔道可能對帶負(fù)電荷的分子透過效率較低，研究團(tuán)隊去掉了共價 caspase-11 抑制劑 KGR-53 的 P3 位谷氨酸的負(fù)電荷，設(shè)計出了KGR-53P，結(jié)果顯示，在內(nèi)毒素休克小鼠模型中，其成功抑制了 caspase-11 并阻止了 IL-1β 和 IL-18 的產(chǎn)生，凸顯了利用 GSDMD 膜孔實現(xiàn)靶向 caspase 抑制在炎癥疾病治療中的潛力。

總的來說，這項研究的價值遠(yuǎn)不止于開發(fā)了幾個候選抑制劑，更在于提出了一個全新的藥物遞送范式——孔介導(dǎo)的遞送（Pore-mediated delivery）， —— 利用病理狀態(tài)下細(xì)胞自身的結(jié)構(gòu)異常，作為選擇性藥物遞送的入口。這種策略理論上可以推廣到其他細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病場景。

具體來說，這項研究打開了幾扇大門——

• 安全性更高：傳統(tǒng)細(xì)胞通透性的泛 caspase 抑制劑因毒性屢敗屢戰(zhàn)，而該研究開發(fā)的共價 caspase 抑制劑的“只進(jìn)入焦亡細(xì)胞，不進(jìn)入健康細(xì)胞”的特性，有望規(guī)避脫靶毒性；

• 治療窗口寬：細(xì)胞焦亡的異步性意味著在臨床上有更寬廣的治療窗口，即使炎癥已經(jīng)啟動，仍可干預(yù)。

• 疾病覆蓋廣：這種策略在膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、COVID-19 等以過度炎癥小體激活為特征的多種疾病中具有潛在應(yīng)用價值。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10957-y