男子發熱10天抗感染無效，突發心梗……竟是風濕病引起的？

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急性心肌梗死，原來是它在作祟！

撰文丨侯成成 福建醫科大學附屬第一醫院 風濕免疫科

一位反復發熱抗感染無效的患者，有經驗的臨床醫生會猜測，患者是不是可能患有自身免疫性疾病？今天介紹的這位患者反復發熱10天，白細胞計數甚至達到了14.8x109，醫生開始懷疑雙肺感染，卻在治療過程中，患者突發心肌梗死，究竟是怎么一回事，讓我們繼續往下看看～

病例簡介

病例介紹：患者，男性，57歲，主因“反復發熱10余天”入住我院呼吸科。

■現病史：患者緣于10天前無誘因出現發熱，最高體溫38.4℃，持續1小時可自行退熱，伴干咳，夜間為主，就診當地醫院，查血常規白細胞及中性粒細胞升高，降鈣素原升高，考慮感染性發熱，予對癥退燒及左氧氟沙星抗感染治療仍反復發熱，體溫波動在38℃左右。

遂就診我院急診，急查“降鈣素原0.24ng/ml，白細胞計數14.8x109，中性粒細胞比率87.3%，C反應蛋白266.03mg/L，胸部CT平掃提示雙肺炎癥，建議治療后復查，肝左葉囊腫可能，肝右葉鈣化灶或結石”，考慮肺部感染，予頭孢哌酮舒巴坦后仍有發熱，為進一步診治就診呼吸科。發病以來患者大便干結，小便如常，近半年體重下降約5kg。

■入院查體：體溫：38.3℃，脈搏82次/分，呼吸24次/分，血壓124/79mmHg。患者神志清楚，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛。

■入院后輔助檢查：血常規：白細胞計數14.02x109/L，中性粒細胞比率87.0%，血小板556x109/L，C反應蛋白210.07mg/L，降鈣素原0.46ng/ml，ESR 113mm/h，IL-6 113.63pg/ml，D-二聚體1.92mg/L，腫瘤標志物提示NSE、CA125稍高，鐵蛋白>2000ng/ml，ANCA抗體提示cANCA（+），PR3>200RU/ml，生化常規提示谷氨酰轉肽酶156U/L，乳酸脫氫酶358U/L，痰培養、血培養等病原微生物檢測、ANA、ANA譜、dsDNA、RF、抗CCP、抗磷脂抗體等抗體均陰性，甲功、EB病毒、TORCH、肝炎、艾滋、梅毒、尿常規、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、心臟彩超、頭顱CT、下肢深靜脈彩超均未見明顯異常。

■入院查心電圖提示T波改變，胸部CT平掃加增強提示：

1. 右肺中葉結節，建議穿刺檢查；

2. 雙肺炎癥；雙側少許胸腔積液，建議治療后復查；

3.縱隔內多發小淋巴結，建議隨診；

4.肝多發囊腫；

5.肝右葉鈣化灶或結石。

■氣管鏡提示雙肺支氣管黏膜炎性改變，胃鏡提示十二指腸球部潰瘍（S1），萎縮性胃炎伴糜爛，霉菌性食管炎？

■骨穿活檢結果提示：骨小梁結構存在，未見破壞，髓腔大小約3x0.2cm，造血細胞占40%，粒/紅比例約4：1，粒系紅系以晚幼及成熟階段為主，巨核細胞2-5個/HPF，形態學及免疫組化未提示明顯的淋巴瘤、轉移癌累及骨髓改變（圖1）。

圖1：骨髓活檢病理HE染色

淺表淋巴結彩超提示雙側頜下淋巴結增大（反應性？）。腹部彩超提示肝囊腫、前列腺結石。肺穿刺活檢病理結果（圖2）：送檢肺組織，鏡下見肺泡結構模糊，部分肺泡腔內Masson小體形成，肺泡間隔部分增寬纖維組織增生，間質散在淋巴細胞聚集灶，未見明顯異型成分，考慮炎性病變，請結合臨床及影像學，免疫組化結果：CK7（+），KP-1（+），CD34（+），TTF1（+），SMA（+）；特殊染色結果：PAS（-），六胺銀（-），彈力纖維（+），抗酸（-），Masson（+）。

圖2：肺穿刺病理HE染色

診斷及治療：

入呼吸科考慮肺部感染，繼續頭孢哌酮舒巴坦抗感染，先諾欣抗病毒治療7天仍有發熱，后患者經回憶發熱前曾有“拔牙史”，予以升級頭孢哌酮舒巴坦為亞胺培南西司他丁鈉加強覆蓋革蘭氏陰性菌及厭氧菌，同時加用利奈唑胺覆蓋陽性菌治療7天。

期間因ANCA相關抗體陽性請風濕科會診考慮結締組織病，建議行肺穿刺活檢，加用甲潑尼龍40mg治療3天。

此后患者未再發熱，但肺穿刺后4天患者出現胸痛不適，急查常規心電圖提示：多導聯ST段抬高，T波改變；BNP 566ng/L、超敏肌鈣蛋白T 1.260ng/ml、肌鈣蛋白I 1.100ng/ml。考慮患者突發“急性ST段抬高型心肌梗死”，予急診完善冠脈造影+支架置入術，術中造影結果示：LM未見狹窄，LAD未見狹窄，TIMI血流3級，dD1閉塞，TIMI血流0級，dD2閉塞，TIMI血流0級。dLCX閉塞，TIMI血流0級，dOM閉塞，TIMI血流0級。RCA未見明顯狹窄，dPLA閉塞，TIMI血流0級，dPDA閉塞，TIMI血流0級（圖3）。

圖3：冠脈造影的部分血管情況

征得家屬同意后對對角支、回旋支遠端行PTCA治療，但復造影均未見血流恢復。治療上予那屈肝素 4000iu q12h抗凝，阿司匹林、氯吡格雷抗板，阿托伐他汀降脂穩斑，硝酸甘油擴冠等對癥處理，再次請風濕科會診。

考慮患者急性心肌梗死為ANCA相關性血管炎-肉芽腫性多血管炎累及冠脈引起，遂轉入風濕科治療，調整甲潑尼龍用量為80mg qd，復查PCT基本恢復正常后予停用抗生素，加用環磷酰胺抑制免疫治療。患者胸痛癥狀明顯緩解，復查BNP、肌鈣蛋白I等指標逐漸下降后出院。

ANCA相關性血管炎

抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（AAV）是一種罕見的自身免疫性疾病，其特征是小血管壁的炎癥和破壞，導致內皮損傷和組織損傷。

該類疾病被認為是罕見疾病，2023年也被納入中國罕見病范疇，AAV的總體發病率約為13-20/每百萬人，患病率為48-184/每百萬人。該類疾病包括三種主要臨床亞型，包括肉芽腫伴多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎（EGPA），此外也有學者將其分為PR3-ANCA血管炎和MPO-ANCA血管炎。

MPO-ANCA和PR3-ANCA抗體分別存在于80-90%的MPA和GPA活動性或普遍受累的患者中，而在局限性受累患者中，陽性率約為60%。另一方面，EGPA可以是ANCA陽性（約40%，常為MPO-ANCA）或陰性。ANCA抗體對GPA和MPA的診斷敏感性為81-85%，而特異性（如果通過IIF和ELISA同時檢測）約為98%。

診斷標準

2022年ACR/EULAR對ANCA相關性血管炎做了最新的診斷分類，其中GPA的分類標準見表1，MPA和EGPA的診斷分類標準分別見表2、3。

表1：2022年ACR/EULAR血管炎診斷分類標準（GPA）

確診標準：上述10項條目，得分≥5分可診斷為GPA。

表2：2022年ACR/EULAR血管炎診斷分類標準（MPA）

確診標準：上述6項條目，得分≥5分可診斷為MPA。

表3：2022年ACR/EULAR血管炎診斷分類標準（EGPA）

確診標準：上述7項條目，得分≥6分可診斷為EGPA。

臨床癥狀和表現

ANCA相關性血管炎的三種類型的臨床表現有所區別，具體見圖4。

圖4-Aa提示GPA患者的鞍鼻畸形。圖4-Ab是一名GPA患者顯示肺空化結節，這是最明顯的肺肉芽腫性病變。

圖4-Ac是GPA患者的腎活檢顯示肉芽腫性間質炎癥。圖4-Bc是顯微鏡下多血管炎（MPA）患者的典型并發癥，胸部高分辨率CT掃描顯示彌漫性肺泡出血，這是危及生命的肺血管炎在MPA患者的表現。

圖4-Bb顯示的是MPA患者的間質性肺疾病（箭頭），這是MPO-ANCA陽性患者中常見的特征。圖4-Bc是MPA患者的腎活檢顯示纖維細胞新月體形成（箭頭）。

圖4：三種AAV綜合征的主要臨床、影像學和組織病理學特征 [2]

圖4-Ca是累及下肢的EGPA患者表現為皮膚紫癜。圖4-Cb是一例EGPA患者的頭部CT顯示彌漫性和明顯的增生性鼻-鼻竇炎。圖4-Cc是EGPA患者的腸活檢病理。此外，在GPA、MPA和EGPA患者中均可出現彌漫性肺泡出血、壞死性和月牙性腎小球腎炎和皮膚紫癜。

其中，心血管受累可出現在各個類型的ANCA相關性血管炎中，但發生率相對較少，多為個案報道。韓國最新研究發現AAV患者急性冠脈綜合征的發生率為2.7%（7例），無論受累部位或冠狀動脈數量如何，最常見的類型為非ST段抬高性心肌梗死。

治療

ANCA相關性血管炎的治療主要還是應用激素和免疫抑制劑。2022版EULAR提出了《ANCA相關性血管炎管理指南》包含4項總體原則和17條管理建議。提出激素作為GPA/MPA誘導緩解治療的一部分，建議口服GC起始劑量為50-75mg/d（潑尼松為例），并建議4-5個月內逐步減量至5mg/d（潑尼松為例）。并提出avacopan聯用利妥昔單抗或環磷酰胺可用于GPA/MPA的誘導緩解治療，作為大幅減用激素策略的一部分。

對于新發或復發的EGPA患者，若疾病危及器官或生命，其誘導緩解建議使用大劑量激素聯用環磷酰胺。大劑量激素聯用利妥昔單抗可作為替代方案。新發或復發的EGPA患者，如疾病未危及器官或生命，誘導緩解治療建議使用糖皮質激素。

復發/難治性EGPA患者，如未見活動性危及器官或生命的表現，建議使用美泊利珠單抗治療。此外，對于疾病危及器官或生命的EGPA患者，完成誘導緩解之后，可考慮選用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、美泊利珠單抗或利妥昔單抗進行維持治療。對于血管炎患者，建議對傳統的心血管危險因素進行全面評估。

總之，ANCA相關性血管炎臨床表現異質性較大，因此，當患者疑似為ANCA相關性血管炎時，建議患者到風濕免疫科專科門診規律就診治療。

參考文獻：

[1] Maricruz Domínguez-Quintana， et al. Classifcation of ANCA-associated vasculitis: diferences based on ANCA specifcity and clinicopathologic phenotype. Rheumatology International （2021） 41:1717-1728.

[2] Trivioli G， et al. Genetics of ANCA-associated vasculitis: role in pathogenesis， classification and management. Nat Rev Rheumatol， 2022，18（10）:559-574.

[3] Nygaard L， et al. Long-term cardiovascular outcomes and temporal trends in patients diagnosed with ANCA-associated vasculitis: a Danish nationwide registry study. Rheumatology （Oxford）， 2023; 62（2）:735-746.

[4] Ann Rheum Dis， 2022， 81: 315-320.

[5] Ann Rheum Dis， 2022， 81: 321-326.

[6] Ann Rheum Dis， 2022， 81: 309-314.

[7] Jin Seok Kim， et al. Acute coronary syndrome in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a Korean single-centre cohort study J Rheum Dis， 2023， 30（2）:106-115.

責任編輯：蔡璇

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