Cell：黎浩/劉瑋合作揭示這種中國新發現的蜱傳病毒通過細胞焦亡引發致命脂肪肝，并提出治療方案

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

蜱傳病毒感染正日益成為全球公共衛生面臨的嚴峻挑戰，新病毒不斷被發現，并迅速傳播至新的地理區域。

“濕地病毒”（Wetland virus，簡稱為WELV）是近期在中國東北地區被發現的一種新型蜱傳病毒，屬于布尼亞病毒目、內羅病毒科、正內羅病毒屬，其感染可引起發熱、出血熱甚至腦炎等嚴重癥狀。WELV 還對肝臟有著特殊的“偏愛”——能夠導致嚴重的肝損傷，部分患者甚至因此死亡。

然而，WELV 究竟是如何攻擊肝臟的？它的致病機制又是什么，目前仍不清楚。

2026 年 7 月 29 日， 軍事科學院軍事醫學研究院微生物流行病研究所黎浩教授、劉瑋教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：GSDME-mediated metabolic reprogramming drives lethal hepatic steatosis in orthonairovirus infection 的研究論文。

該研究表明，濕地病毒（WELV）激活雙重凋亡級聯反應，觸發GSDME依賴的肝細胞焦亡，從而重塑肝細胞脂質代謝，最終導致致命的肝脂肪變性。研究團隊進一步證明，靶向該焦亡-代謝信號軸，可緩解小鼠致命性的濕地病毒感染。

2024 年 9 月，軍事科學院軍事醫學研究院微生物流行病研究所劉瑋教授、黎浩教授等在國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表論文，發現并命名了一種新型蜱傳病毒——濕地病毒（Wetland virus，WELV）。這一命名是因為首例患者在一處濕地公園被蜱蟲叮咬后出現持續發熱和多器官功能障礙。

值得注意的是，WELV 表現出明顯的肝臟嗜性，在小鼠模型中可引起肝損傷。然而，WELV 所致肝損傷的特征及其血液病理學背后的分子機制，目前仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊首先對 27 名 WELV 感染患者進行了詳細分析。結果發現，約 37% 的患者出現了明顯的肝損傷跡象，表現為轉氨酶升高、膽紅素增加和白蛋白降低。更值得注意的是，這些患者的血清甘油三酯水平顯著升高，提示他們的肝臟脂質代謝發生了紊亂。

與此同時，這些患者體內還出現了強烈的炎癥反應，促炎因子（IL-1β、IL-6 等）水平顯著升高。其中，3 名患者最終不幸去世——他們都表現出了持續性的肝酶升高和肝臟影像學異常。

這些臨床數據清楚地表明：WELV 感染會導致肝功能衰竭和系統性炎癥，而這正是疾病惡化和致死的關鍵因素。

為了弄清楚 WELV 是如何破壞肝細胞的，研究團隊進行了一系列體外實驗。他們發現，WELV 感染的細胞并沒有像預期的那樣發生凋亡（一種相對“溫和”的程序性細胞死亡方式），而是呈現出一種被稱為“焦亡”（Pyroptosis）的劇烈的細胞死亡方式。

焦亡是一種伴隨強烈炎癥反應的程序性細胞死亡方式，其典型特征是細胞腫脹、膜破裂，然后釋放出大量炎癥因子，就像細胞在“自爆”一樣。

進一步的分子機制研究發現，這種焦亡是由GSDME蛋白介導的。當病毒感染細胞后，會激活CASP3蛋白酶，后者切割 GSDME 蛋白，使其產生具有打孔活性的 N 端片段，從而在細胞膜上打孔，導致細胞破裂、死亡。

那么，WELV 是如何激活 CASP3 的呢？研究團隊進一步發現，WELV 通過同時激活兩條經典的凋亡通路——內源性通路（線粒體途徑）和外源性通路（死亡受體途徑）——來共同作用于 CASP3。

具體來說，內源性通路：WELV 感染導致線粒體功能障礙，產生大量活性氧，促使細胞色素 c 釋放，進而激活 CASP9-CASP3 級聯反應；外源性通路：WELV 的 RNA 被宿主細胞的 RIG-I 受體識別，通過 NF-κB 信號上調 Fas/FasL 表達，激活 CASP8-CASP3 級聯反應。

這兩條通路最終都匯聚到 CASP3 上，使其過度活化，從而切割 GSDME，引發細胞焦亡。有趣的是，該研究還發現了一個負反饋調節機制：WELV 的核蛋白含有 CASP3 的切割位點，可以被 CASP3 切割，從而在一定程度上抑制過度的細胞焦亡反應。這可能是病毒為了維持自身復制（防止被感染細胞過早焦亡）而采取的一種平衡策略。

這項研究最令人驚喜的發現是：GSDME 除了執行焦亡功能外，還在脂質代謝中扮演著重要角色。通過生物信息學篩選和一系列生化實驗，研究團隊發現，GSDME 可以直接與脂肪酸合成酶（FASN）結合，FASN 是細胞內合成脂肪酸的關鍵酶，通常會被泛素化修飾后被降解，而 GSDME 通過與 FASN 結合，阻止了其 K48 連接的泛素化，從而保護 FASN 不被降解，進而促進脂肪酸的大量合成，最終造成肝臟脂肪變性——即我們常說的“脂肪肝”。研究團隊進一步確定了 GSDME 與 FASN 結合的關鍵氨基酸位點（E74 和 D76），并通過突變實驗證實，破壞了這一相互作用后，即使焦亡仍然發生，脂質積累也會明顯減少。

為了驗證上述機制在體內的作用，研究團隊構建了 GSDME 基因敲除小鼠。結果顯示，野生型小鼠感染 WELV 后，全部在 6 天內死亡；而 GSDME 敲除小鼠則全部存活。更重要的是，GSDME 敲除小鼠雖然體內病毒載量與野生型相當，但肝臟損傷、脂肪變性和炎癥反應都得到了顯著緩解。這表明了GSDME 并非通過影響病毒復制來發揮致病作用，而是通過調控焦亡和脂質代謝來驅動疾病進展。

在上述發現的基礎上，研究團隊利用脂質納米顆粒（LNP）遞送靶向 CASP3 的 siRNA，同樣能夠減輕肝臟損傷并提高生存率，進一步證實了 CASP3-GSDME 信號軸的重要性。

研究團隊還嘗試了幾種“老藥新用”干預策略——

• 廣譜 Caspase 抑制劑（Z-VAD-FMK）：可以阻斷 CASP3 活化，抑制 GSDME 切割，顯著減輕肝臟病理改變，將死亡率從 100% 降至 25%。

• 熊去氧膽酸（UDCA）：這是一種已獲批用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，它可以抑制 CASP3 活化和 GSDME 切割，同樣能顯著改善生存率。

• 奧利司他（Orlistat）：這是一種減肥藥，通過抑制 FASN 活性發揮作用，雖然它的生物利用度有限，但仍能在一定程度上減輕肝臟脂肪變性和炎癥，提高生存率。

值得注意的是，即使是在感染后 1 天（此時已經出現肝酶升高）才開始給藥，這三種藥物仍能提供一定程度的保護，顯示出潛在的臨床應用價值。

總的來說，這項研究揭示了 WELV 感染導致致命肝損傷的全新機制——WELV 通過 RIG-I 識別病毒 RNA，同時激活內源性和外源性凋亡通路，最終通過 CASP3 切割 GSDME 引發肝臟細胞焦亡；GSDME 不僅執行焦亡功能，還能通過與 FASN 結合、抑制其泛素化降解，驅動脂質代謝重編程，導致嚴重的肝臟脂肪變性；這一“焦亡-代謝”信號軸是 WELV 致病的核心機制，靶向這一通路有望開發出有效的抗病毒治療策略。

這些發現不僅深化了我們對蜱傳病毒致病機制的理解，也為其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等疾病的治療提供了新的思路——阻斷 GSDME 的雙重功能，或許就能同時控制細胞死亡和脂質代謝紊亂這兩個關鍵病理過程。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.011

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313722