Cell：千萬別舍不得開空調！中南大學湘雅醫院發現高溫加劇代謝紊亂和肥胖

導語

很多人的常識里，高溫只是夏天的一個「難受」的天氣現象：出汗、口渴、暈眩，甚至出現中暑、熱射病。但高溫早已不僅僅是一個天氣現象，而是一個會被人身體系統性承受的環境負荷。2000-2019 年，全世界每年都有約 48.9 萬例死亡與高溫有關；從 2000-2004 年到 2017-2021 年的 65 歲以上人群熱相關死亡率增加了 85% 左右。

近年研究又把高溫危害從急性損傷推向更深層次問題：國外一項研究發現，環境戶外高溫暴露可通過 DNA 甲基化表觀遺傳機制加速人體生物衰老，短期高溫僅誘發表型表觀年齡加速，長期高溫可全面激活多類表觀遺傳時鐘驅動衰老進程（Science Advances，2025）；香港大學研究團隊發現熱浪累積暴露也與生物年齡加速有關，且體力勞動者、鄉村居民及缺少空調的人受影響較重（Nature Climate Change，2025）。高溫可能是除了「把已有疾病輕易整垮」的急性危害以外，也有類似永久性環境磨合因子一樣默默地改變人類個體衰老和代謝易感性的經歷。

圍繞「外界壓力如何轉化為機體內部的衰老和代謝重編程」這一問題，中南大學湘雅醫院羅湘杭教授此前也關注到了下丘腦在衰老和系統穩態中所起的作用。2020 年，團隊在 Cell Metabolism 上報道下丘腦神經干細胞中長鏈非編碼 RNA Hnscr 會隨著年齡降低，Hnscr 缺失促進下丘腦神經干細胞衰老并形成衰老樣表型。該研究表明，代謝失衡并不總是從脂肪、肝臟、胰腺上開始的，可能也來自大腦對外界壓力的長期感知和重編程。

在這樣的背景下，羅湘杭教授、黃燕副研究員和趙家軍教授作為共同通訊作者發表于 Cell 的研究《A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction》，把高溫危害推進到「皮膚 — 下丘腦軸」 這一機制層面：皮膚并不是被動承受高溫的屏障，下丘腦也不是孤立調節代謝的指揮中心。研究發現，高溫可誘導皮膚源性 KLK14 升高，并在下丘腦 LRRC7? 星形膠質細胞中留下表觀遺傳「高溫記憶」，最終以交感神經依賴方式促進內臟脂肪沉積和代謝紊亂。

圖 1 文章來源 Cell

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00346-6

一、高溫暴露不是短暫應激，而會給代謝系統留下「熱記憶」

研究人員首先要回答的是：高溫對代謝的影響，究竟只是暴露期間的短暫反應，還是會在溫度恢復后繼續存在？為此，作者建立了室溫組、配對進食組和高溫應激組小鼠模型，讓高溫組在 37℃ 環境中每日暴露 6 小時、持續 1 周，隨后回到室溫恢復，并接受高脂飲食挑戰。配對進食組用于排除進食量差異的影響，而恢復期則用于判斷高溫是否會留下長期代謝印記。

結果發現，在普通飼料狀態下，高溫暴露的鼠沒有體重及糖耐量的異常；但是在高脂飼料的情況下，高溫暴露鼠更容易有體重增加、糖耐量受損、胰島素抵抗、脂肪細胞肥大的現象。同時，其白色脂肪組織的脂肪分解能力、去甲腎上腺素水平和能量消耗減少，提示高溫的影響會減弱交感神經驅動脂肪分解的能力。

作者進一步在長沙一批外賣騎手中發現，持續熱暴露與 BMI、內臟脂肪面積、空腹胰島素及 HOMA-IR 增加有關。所以這里搞明了全文的主干：高溫不只是急性中暑風險，長期熱暴露會讓機體在后續代謝壓力下，更容易發生肥胖和胰島素抵抗。

圖 2 高溫暴露會留下長期代謝「熱記憶」

二、皮膚源性 KLK14 是連接外界高溫與下丘腦 「熱記憶」 的關鍵信號

在證明了高溫會留下代謝后果之后，研究進一步地追問：外界的熱信號是如何進入到調控代謝的中樞信號系統？作者將目光投向皮膚，因為皮膚是高溫最先觸及的部位，也是重要的「熱」環境感受器。作者將高溫暴露小鼠血清給正常小鼠灌輸，發現受體小鼠下丘腦中的 LRRC7? 星形膠質細胞增多；但灌輸熱滅活過的血清就沒有這個效應，說明血液中含有對熱敏感的蛋白信號。作者通過血清蛋白組學發現高溫后持續升高的分泌蛋白并鎖定 KLK14。

進一步分析發現，37 ℃ 高溫暴露可以升高小鼠血清中 KLK14；在人群的研究中發現，外賣騎手血清中 KLK14 也在夏季的高溫暴露后升高，與 37 ℃ 以上高溫暴露時間相關。更有意思的是，研究團隊開展隨機雙盲安慰劑對照試驗，夏季工作的外賣騎手每日補充維生素 A 后，BMI 僅上升 0.40 kg/m2，遠低于安慰劑組的 1.27 kg/m2，腰圍、內臟脂肪與胰島素抵抗惡化程度也顯著更輕。免疫熒光顯示 KLK14 主要來自皮膚表皮角質形成細胞。重組 KLK14 足以誘導下丘腦 LRRC7? 星形膠質細胞擴增，而皮膚特異性 Klk14 敲除則削弱高溫誘導的血清 KLK14 升高和下丘腦表觀遺傳改變。

文章由此把「高溫 — 皮膚 — 血液 — 下丘腦」連成一條機制鏈：皮膚并非被動受熱屏障，而是會把高溫轉譯為 KLK14 信號，在下丘腦留下影響代謝穩態的分子印記。

圖 3 皮膚源性 KLK14 將外界高溫信號傳遞至下丘腦

越來越多的研究提示，高溫會在體內給人「留有更隱蔽、更持久的傷害，改變人體的衰老進程，增加肥胖、胰島素抵抗和慢性代謝性疾病的風險 」。這次 Cell 研究的意義就在把「高溫傷代謝」從流行病學的相關性推進到機制層：皮膚感知熱應激釋放 KLK14→ 下丘腦膠質細胞存留著「熱記憶」的表觀遺傳改變 → 神經環路影響脂肪組織 → 外界高溫轉化為身體整體代謝風險。

當然，這項研究也還有不足。小鼠高溫暴露模型、高脂飲食也不等同于真實人類生活；外賣騎手隊列也可能因勞累、飲食、作息、睡眠、空氣污染等因素產生影響。另外，維生素 A 雖然證實有降低 KLK14、改善代謝紊亂的可能，但使用條件、劑量、長期安全性均需更大人群的研究來證明。

但即便如此，這項研究仍然警醒我們：皮膚不單純是個被動屏障；「 大腦」也不是孤立的代謝指揮中心。面對越來越炎熱的世界，越來越重要或許也并不只是「如何降溫 」，而是如何阻止高溫在身體里留下新陳代謝的記憶。

參考文獻：

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