上海
腫瘤引流淋巴結（TdLNs）在抗腫瘤免疫和影響免疫治療反應中扮演著核心樞紐的角色。在實體瘤領域，微衛星不穩定（MSI）和微衛星穩定（MSS）結直腸癌在腫瘤生物學特性及對免疫檢查點阻斷療法的敏感性上存在巨大差異，但TdLNs在其中如何發揮差異化作用一直未被充分闡明。
近日，中國醫學科學院腫瘤醫院張海增團隊、復旦大學生物醫學研究院徐建青團隊聯合及中國科學院生物物理研究所王盛典團隊合作在 Signal Transduction and Targeted Therapy 發表了題為Tumor-draining lymph nodes shape the tumor microenvironment through enrichment of tumor-reactive effector-exhausted CD8+ T cells的研究論文。該研究打破了既往對耗竭T細胞“終末耗竭即功能喪失”的傳統認知，通過對195,298個單細胞進行轉錄組測序（scRNA-seq）和T/B細胞受體測序（scTCR/BCR-seq），并結合空間轉錄組學（ST）與多重免疫熒光（mIF）等多組學技術，系統且全面地對比了兩種亞型結直腸癌的TdLNs與TME。研究創新性地鑒定出一群在終末耗竭狀態下依然保留強效抗腫瘤活性的“效應-耗竭”CD8+T細胞（Texeff），確認其作為MSI結直腸癌中有利免疫的關鍵介導者，并深刻闡明了TdLNs在塑造腫瘤免疫生態、驅動腫瘤反應性T細胞擴增中的核心驅動作用。
鎖定關鍵亞群：兼具耗竭表型與強效殺傷的 CD8+ T 細胞
研究團隊首先通過單細胞多組學分析，在結直腸癌中鑒定出一群獨特的 CD8+ T 細胞亞群（CD8_Texeff）。這群細胞雖然高表達 PD-1、TIM-3 等多種免疫檢查點分子，表現出終末耗竭的特征，但同時也能分泌大量顆粒酶B（GzmB）和干擾素-γ（IFN-γ），從而保留了強大的抗腫瘤殺傷與增殖活性。它們具有高度的腫瘤反應性，能夠通過分泌 CXCL13 趨化因子招募相關免疫細胞，與三級淋巴結構（TLS）的形成密切相關，并且在MSI結直腸癌以及預后良好的早期患者中顯著富集。
追根溯源：腫瘤引流淋巴結作為抗腫瘤免疫的“源頭儲備庫”
通過T細胞受體（TCR）的譜系追蹤與克隆重疊分析，結果表明這些特異性的效應-耗竭T細胞起源于腫瘤引流淋巴結（TdLNs）。進一步研究發現，在 MSI 結直腸癌中，TdLNs 展現出高度活躍的免疫狀態，不僅含有更多 TCF7+ 的前體耗竭T細胞（Tpex），其內部活化的樹突狀細胞也表現出更強的抗原加工與提呈能力。同時，MSI TdLNs 中具有抑制作用的調節性T細胞（Tregs）數量顯著較少，有效解除了對T細胞活化的抑制，從而為這些效應-耗竭T細胞的持續發育提供了充足的前體細胞池和絕佳的支持性生態位。
多維互作：構建支持抗腫瘤免疫的局部微環境網絡
在腫瘤內部，局部的多維細胞互作也為抗腫瘤免疫提供了強大的支持。微環境中的 IL21+ CD4+ T 細胞能夠分泌 IL-21 和 IFN-γ，直接促進靶細胞分化；而聚集在腫瘤-基質邊界的 CXCL10+ 巨噬細胞則通過趨化因子信號傳導，精準招募這些效應-耗竭T細胞進入腫瘤深處。此外，MSI 結直腸癌細胞自身能夠通過激活 cGAS-STING 通路并上調干擾素反應，增加主要組織相容性復合體（MHC）的表達，從而強化了局部抗原提呈，形成了一個利于T細胞殺傷的正反饋免疫生態系統。
該研究從 TdLNs 與微環境協同的角度揭示了腸癌免疫差異的根源，鎖定了“效應-耗竭”CD8+ T細胞這一核心介質。這不僅為通過改善淋巴結狀態將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤提供了全新策略，更為突破實體瘤屏障、開發前沿 CAR-T 細胞療法指明了宏觀方向。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02858-3
制版人：十一
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