上海
糖皮質激素（Glucocorticoids, GCs）是臨床上廣泛使用的抗炎和免疫抑制藥物，然而長期或大劑量使用會導致糖皮質激素誘導性骨質疏松（GIOP），顯著增加骨折風險。傳統觀點認為GCs主要通過抑制骨髓間充質干細胞（BMSCs）的成骨分化、促進其成脂分化以及誘導凋亡來引起骨丟失，但GCs是否通過鐵死亡（ferroptosis）這一新型調控性細胞死亡方式導致BMSCs功能障礙，其下游具體分子機制尚未具體闡明。
近日，溫州醫科大學附屬第二醫院/育英兒童醫院骨科、浙江省骨科重點實驗室肖健研究員、楊雷教授和金晨等人在AdvancedScience上發表了題為Ubiquitinationof ACSL4 by Parkin Suppresses Ferroptosis and Rescues Glucocorticoid-Induced BoneLoss的研究論文。
該研究揭示了Parkin通過K48連接的多聚泛素化修飾靶向降解ACSL4、從而抑制BMSCs鐵死亡并有效緩解GIOP的關鍵分子機制，并在此基礎上成功構建了DSS6修飾的骨靶向脂質納米顆粒（Parkin-LNP@DSS6），用于遞送Parkin mRNA，在體內外模型中均驗證了其抗鐵死亡、促成骨分化及骨微結構修復的治療潛力。值得注意的是，該治療策略在激素性股骨頭壞死（SONFH）模型中也展現出保護效果，提示其具有潛在的廣譜適用性。
該研究從多個層面拓展了對 GIOP的認識。首先，首次系統證明了GCs可在BMSCs中誘導鐵死亡，將這一新型細胞死亡方式納入GIOP的病理框架。其次，首次闡明了Parkin-ACSL4泛素化降解軸在BMSCs鐵死亡及骨形成中的核心調控作用，豐富了Parkin在骨骼系統中的功能認知。在臨床轉化層面，目前GIOP治療手段有限，該研究所構建的DSS6修飾骨靶向Parkin mRNA-LNP遞送系統，將mRNA-LNP技術引入骨組織工程領域，此前骨靶向mRNA遞送鮮有報道。該策略通過恢復Parkin表達從上游抑制ACSL4驅動的脂質過氧化，兼具促成骨與抗鐵死亡的雙重功效，并在SONFH模型中也展現出保護效果。盡管仍需克服LNP非特異性蓄積及長期安全性等挑戰，該研究為GIOP的精準治療提供了從“機制-靶點-遞送”三位一體的完整方案，代表了激素相關性骨代謝疾病從對癥治療向分子靶向干預轉型的重要探索。
溫醫第二臨床醫學院碩士研究生韓禮江，藥學院博士研究生繆建森，博士研究生屠亦挺和寧波附一院骨科施益鋒醫生為本文的并列第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.2026076586
制版人：十一
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