Acta?Neuropathol丨亓超等揭示MAPT突變致Pick病tau蛋白纖維結構

Tau 蛋白是一種微管相關蛋白，在成年人大腦中有六種異構體，主要通過選擇性剪接產生。 Tau 蛋白的異常聚集與超過 20 種神經(jīng)退行性疾病相關，這些疾病統(tǒng)稱為 tau 疾病（ tauopath ies ） ，包括阿爾茨海默病（ AD ）、 Pick 病（ PiD ）、進行性核上性麻痹（ PSP ）等。 MAPT 基因突變可導致常染色體顯性遺傳的額顳葉癡呆合并帕金森綜合征（ FTDP-17T ），其病理特征為腦內 tau 蛋白纖維聚集。 Pick 病是一種罕見的額顳葉癡呆 (FTD) ，典型病理表現(xiàn)為 “Pick 小體 ” ，主要由 3R tau 蛋白構成。此前研究已發(fā)現(xiàn)，部分 MAPT 突變（如 ΔK281 ）可導致 Pick 病樣的 tau 纖維結構。然而，不同突變如何影響 tau 纖維的折疊構象，仍缺乏系統(tǒng)研究。

近日， 北京大學基礎醫(yī)學院 亓 超 研究員 與 英國MRC - LMB 的Sjors H.W. Scheres和Michel Goedert團隊 等 在 Acta Neuropathologica 雜志 發(fā)表題為The Pick fold in tau filaments from human MAPT mutants的研究論文。研究團隊利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM），解析了攜帶四種不同MAPT突變（ D252V 、 G272V 、 S320F 、 ΔG389-I392 ）的FTDP-17T患者腦內tau纖維的高分辨率結構。

本研究 核心發(fā)現(xiàn)如下：

1. D252V 與 ΔG389-I392 突變保留經(jīng)典 Pick 折疊

• 這兩種突變位于纖維核心區(qū)之外或末端，未影響 tau 纖維的整體構象，仍形成典型的 Pick 折疊結構。

• 患者腦內同時存在野生型和突變型 tau 蛋白，表明二者共組裝進入纖維。

2. G272V 與 S320F 突變誘導 Pick 折疊變體

• G272V 位于 R1 重復區(qū)的 “ 269 QPGGG 273 ” 連接段，突變后纈氨酸側鏈插入疏水口袋，導致纖維 “ 長臂 ” 區(qū)域相對 “ 莖 ” 區(qū)旋轉約 25° ，形成更開放的構象。

• S320F 位于 R3 重復區(qū)，苯丙氨酸側鏈插入另一疏水口袋，雖遠距離但同樣誘導長臂旋轉約 20° ，形成類似的開放構象。

3. 不同突變影響膠質細胞 tau 包涵體形成

• D252V 和 ΔG389-I392 突變患者腦內不僅存在神經(jīng)元 Pick 小體，還大量出現(xiàn)星形膠質細胞和少突膠質細胞的 tau 包涵體。

• G272V 和 S320F 突變則幾乎無膠質細胞包涵體，提示突變對細胞類型選擇性具有差異。

4. 體外重組體系再現(xiàn) Pick 折疊及其變體

• 研究團隊利用含 12 個磷酸化模擬突變（ PAD12 ）的重組 3R tau 蛋白，并引入相應突變，以腦源 tau 纖維為種子，成功誘導出 Pick 折疊及其變體。

本研究 系統(tǒng)揭示了 MAPT 突變對 tau 纖維折疊構象的調控機制 ，并提出以下重要觀點：

• 同一病理折疊（ Pick fold ）可由不同突變誘導，且存在結構變體 ，這為 tau 疾病的結構分類提供了新維度。

• 突變位置與纖維構象變化密切相關 ：位于核心區(qū)的突變（如 G272V 、 S320F ）可改變整體折疊，而位于末端或外部的突變（如 D252V 、 ΔG389-I392 ）則不影響構象。

• 體外重組體系雖能復現(xiàn)部分結構，但仍需優(yōu)化 ，以實現(xiàn)更精準的疾病模型構建。

• 實現(xiàn)基于高分辨率結構的 FTDP-17 疾病分類， 為精準臨床診斷提供依據(jù) 。

圖 : 基于結構 的 FTDP-17T tau 纖維 分類 。

該研究為 基于 tau 纖維結構的診斷標志物開發(fā)與特異性藥物設計 奠定了基礎。未來，通過結構 指導 策略篩選特異性靶向 Pick 折疊或其變體的小分子或抗體，將成為 Pick 病治療的重要方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s00401-026-03049-8

亓 超 ，北京大學基礎醫(yī)學院生物物理系、教育部 / 衛(wèi)健委神經(jīng)科學 重點實驗室研究員、博士生導師。獲得國家海外高層次人才青年項目，北京大學博雅青年學者。長期從事細胞跨膜信號轉導、神經(jīng)退行性疾病和結構生物學領域研究。 現(xiàn)因課題發(fā)展需要，誠聘博士后 1–2 名，誠邀具備生物化學、生物物理學、神經(jīng)科學或相關背景的青年才俊加入，共同探索生命 奧秘 。 有意者 請投遞個人簡歷、研究興趣簡述及2–3名推薦人聯(lián)系方式，應聘理由請注明“博士后申請+姓名”。

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