Adv?Sci |?靶向TTI1打開焦亡“開關”：鄧廣通團隊揭示五氟利多增敏免疫治療新機制

免疫檢查點阻斷療法雖已革新多種惡性腫瘤的治療范式，但其臨床獲益仍顯著受限于“熱腫瘤”——即那些天然具備免疫細胞浸潤的亞型。而對于抗原呈遞效率低下、T細胞募集匱乏且炎癥信號微弱的“冷腫瘤”，單用PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑往往難以激發持續有效的抗腫瘤免疫應答。此外，此類療法還可能誘發嚴重的免疫相關不良反應，因此亟需探索能夠在腫瘤局部增敏免疫原性、同時降低系統性毒性的聯合干預新策略。

腫瘤細胞的死亡方式在抗腫瘤免疫應答的有效啟動中發揮著決定性作用。免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death, ICD）能夠釋放損傷相關分子模式（DAMPs），進而促進樹突狀細胞的成熟、腫瘤抗原的交叉呈遞以及細胞毒性T淋巴細胞的激活。在多種ICD亞型中，焦亡（pyroptosis）是由gasdermin（GSDM）家族蛋白介導的一類溶解性、強促炎性的細胞死亡形式，其典型特征包括細胞腫脹、質膜孔形成、炎癥因子釋放以及免疫反應信號的級聯放大。

然而，盡管GSDME介導的焦亡在增強抗腫瘤免疫方面展現出重要潛力，如何以臨床可轉化的方式安全、有效地誘導腫瘤細胞發生焦亡，仍是制約該領域發展的關鍵瓶頸。藥物再利用策略為破解這一難題提供了可行路徑，即從已具備明確安全性與藥代動力學特征的既有藥物中挖掘其新型抗腫瘤免疫調節活性。抗精神病藥物憑借其確切的臨床應用基礎、優越的組織分布特性及潛在的血腦屏障穿透能力，構成極具研究價值的候選藥物類別。其中，第一代二苯丁基哌啶類抗精神病藥物五氟利多 (Penfluridol, PF) 已被報道在多種實體瘤中具有抗癌活性，然而，其能否誘導焦亡、能否重塑腫瘤免疫微環境并增敏免疫治療療效，目前尚缺乏系統性的研究證據。

基于上述背景，近日中南大學鄧廣通、張春芳及曾芙蓉教授團隊在Advanced Science上發表了題為Penfluridol Triggers GSDME-Mediated Immunogenic Pyroptosis to Potentiate Antitumor Immunotherapy 的研究論文。該研究通過對FDA批準的抗精神病藥物進行高通量篩選，鑒定出五氟利多為一類高效且具有選擇性的焦亡誘導劑。五氟利多誘導的焦亡能夠通過激活免疫原性死亡激發抗腫瘤免疫并與抗PD-1治療產生顯著協同效應。

研究人員首先建立了FDA批準抗精神病藥物的篩選體系，結果顯示，PF可顯著誘導典型焦亡樣形態變化，并伴隨GSDME明顯剪切；GSDME敲低或敲除則顯著削弱該效應，表明PF誘導的焦亡依賴GSDME。機制層面，通過靶點鑒定發現PF可直接結合并抑制TTI1。PF抑制TTI1后激活TNFA/NF-κB通路，進而啟動caspase-8/3級聯，促使caspase-3剪切GSDME介導焦亡。該研究揭示了一條“PF-TTI1-NF-κB-caspase-8/3-GSDME”的全新焦亡調控軸。PF誘導的腫瘤細胞焦亡可以誘導免疫原性細胞死亡，進而有效促DC成熟，增強抗原呈遞與T細胞活化，重塑腫瘤微環境，促進細胞毒性T細胞浸潤及其效應功能。針對“冷腫瘤”對免疫檢查點阻斷治療響應不佳的臨床困境，PF聯合抗PD-1療法在多種模型中表現出優于單藥的腫瘤抑制效果和免疫應答增強作用，提示其良好的臨床轉化潛力。臨床隊列分析進一步顯示，該聯合策略的療效與焦亡相關信號通路的激活呈正相關，且TTI1低表達、TNFA/NF-κB通路活化的腫瘤類型可能更易觸發GSDME介導的焦亡，從而更可能從PF聯合免疫治療中獲益。上述發現為篩選潛在優勢人群及優化聯合治療方案提供了候選分子標志物和理論依據。

綜上所述，本研究鑒定出PF可作為一種新型GSDME依賴性免疫原性焦亡誘導劑。機制上，PF通過直接結合并抑制TTI1，激活TNFA/NF-κB信號通路及caspase-8/caspase-3級聯反應，驅動GSDME剪切并誘發焦亡。功能層面，PF誘導的焦亡可促進DC成熟、T細胞活化及腫瘤免疫浸潤，并與抗PD-1治療產生顯著協同效應。該研究不僅拓展了PF作為抗精神病藥物的抗腫瘤免疫調節新功能，也為基于藥物再利用策略開發焦亡誘導型腫瘤免疫治療提供了新的理論依據與轉化方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76408

制版人：十一

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