Genome Biol?|?諸穎/張嘉漪/陳亮團(tuán)隊(duì)揭示人腦新皮質(zhì)腦區(qū)多樣化背后的演化和遺傳機(jī)制

新皮質(zhì)的擴(kuò)張與腦區(qū)特化是靈長(zhǎng)類動(dòng)物，尤其是人類，演化出高級(jí)認(rèn)知功能的重要基礎(chǔ)【1】。近年來(lái)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用揭示了新皮質(zhì)的細(xì)胞組成及其分子特征【2-3】，但不同腦區(qū)細(xì)胞多樣性的演化來(lái)源及其遺傳調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

近日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院的諸穎團(tuán)隊(duì)、張嘉漪團(tuán)隊(duì)和陳亮團(tuán)隊(duì)合作，在 Genome Biology 雜志上發(fā)表了題為Genomic sequence evolution underlying human neocortical interareal diversification 的研究論文。該研究通過(guò)單核多組學(xué)測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，結(jié)合神經(jīng)元形態(tài)學(xué)重構(gòu)和全細(xì)胞電生理記錄，并引入人類、獼猴和小鼠的跨物種比較，闡明了靈長(zhǎng)類新皮質(zhì)腦區(qū)特化的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)化上年輕的DNA序列（尤其是轉(zhuǎn)座子插入）在驅(qū)動(dòng)腦區(qū)多樣化中的核心調(diào)控作用。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了人類大腦四個(gè)代表性新皮質(zhì)區(qū)域——背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dlPFC）、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1C）、前扣帶回皮層（ACC）和初級(jí)視覺(jué)皮層（V1C）——的單核多組學(xué)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜。研究人員鑒定了大量腦區(qū)特化的細(xì)胞亞型，涵蓋端腦內(nèi)投射（IT）神經(jīng)元、皮層丘腦投射（CT）神經(jīng)元，PVALB 和 SST 抑制性神經(jīng)元，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞。V1C 特異性亞型之間的空間共定位和涉及突觸形成的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)，表明其具有塑造局部神經(jīng)微環(huán)路的潛力。全細(xì)胞記錄和形態(tài)學(xué)重構(gòu)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，V1C 腦區(qū)的 PVALB 神經(jīng)元具有比其它腦區(qū)更復(fù)雜的樹(shù)突分支結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的電生理放電特征，體現(xiàn)了形態(tài)、生理與分子特化特征的高度協(xié)同。

隨后的跨物種比較顯示，在絕大多數(shù)細(xì)胞類型中，人類與獼猴不同腦區(qū)之間的轉(zhuǎn)錄組差異均顯著大于小鼠。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了神經(jīng)元亞型的跨物種系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，結(jié)果顯示，盡管主要的細(xì)胞分類結(jié)構(gòu)在哺乳動(dòng)物間保守，但人類和獼猴演化出了獨(dú)立的、腦區(qū)特異的淺層 IT 神經(jīng)元分支。相比之下，抑制性神經(jīng)元整體表現(xiàn)出較強(qiáng)的跨物種保守性，但部分亞型僅在靈長(zhǎng)類中呈現(xiàn)顯著的腦區(qū)特化。

為進(jìn)一步探究上述腦區(qū)特化背后的驅(qū)動(dòng)力，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了腦區(qū)特異性開(kāi)放染色質(zhì)峰（Area-specific Upregulated Peaks, AUPs）的DNA 序列進(jìn)化年齡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同腦區(qū)對(duì)不同進(jìn)化年齡的序列具有明顯的偏好，且這些序列高度富集于人類特異性顯著擴(kuò)張的細(xì)胞群體中。進(jìn)一步分析表明，進(jìn)化上年輕的調(diào)控序列中高度富集了轉(zhuǎn)座子（Transposable Elements, TEs）的插入，而各腦區(qū)對(duì) TE 家族也表現(xiàn)出選擇性偏好。聯(lián)合多組學(xué)的峰-基因鏈接預(yù)測(cè)、組蛋白修飾以及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)富集分析表明，人類基因組上的轉(zhuǎn)座子插入不僅引入了腦區(qū)特異性的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，還可能通過(guò)突變積累演化出新的調(diào)控功能（de novo evolution）。此外，TE 轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)模式同樣具有腦區(qū)與細(xì)胞類型特異性，能顯著區(qū)分額葉與其它皮層區(qū)域的神經(jīng)元。

該研究通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)、電生理學(xué)和形態(tài)學(xué)表征與跨物種演化分析，系統(tǒng)揭示了基因組序列演化對(duì)人類新皮層區(qū)域間多樣化的塑造機(jī)制，為探索演化過(guò)程中人腦新皮質(zhì)的細(xì)胞與功能重組開(kāi)辟了新視角。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04177-w

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Sousa, A. M. M., Meyer, K. A., Santpere, G., Gulden, F. O. & Sestan, N. Evolution of the Human Nervous System Function, Structure, and Development.Cell170, 226–247 (2017).

2.Jorstad, N. L. et al. Transcriptomic cytoarchitecture reveals principles of human neocortex organization.Science382, eadf6812 (2023).

3.Li, Y. E. et al. A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain.Science382, eadf7044 (2023).

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（*排名不分先后）

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