重磅！Tau靶向ASO療法Diranersen或可改寫早期AD治療格局，III期試驗蓄勢待發

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CELIA試驗證實Tau靶向ASO可顯著降低Tau病理，低劑量組臨床獲益明顯。

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整理：易艾藍

在阿爾茨海默病（AD）的藥物研發中，β-淀粉樣蛋白（Aβ）靶向療法已有多款獲批，但Tau蛋白作為與神經元損傷及臨床癥狀進展更為緊密相關的病理核心，一直缺乏有效的靶向藥物，成為臨床醫生和科研人員心中的難題。2026年7月14日，在阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC 2026）上，來自英國倫敦大學學院國家神經病學和神經外科研究所的Catherine Mummery教授公布了備受矚目的CELIA II期臨床試驗的頂線結果，為填補Tau靶向治療的空白帶來了突破性希望。

圖1：醫學界直擊AAIC 2026大會現場

圖2 ：Catherine Mummery教授大會上作匯報

從I期驗證到II期探索：Tau靶向的精確打擊

Diranersen（BIIB080）是一種鞘內注射的靶向微管相關蛋白Tau（MAPT）基因的反義寡核苷酸（ASO），其作用機制在于精準結合并降解Tau蛋白的mRNA，從源頭減少所有形式Tau蛋白的產生（圖3）。

在此前的Ib期研究中（成果發表于Nature Medicine），Diranersen已展現出良好的耐受性和明確的靶點結合能力，腦脊液（CSF）中總Tau水平出現劑量依賴性下降達約40%，Tau蛋白正電子發射斷層掃描（Tau-PET）影像也觀察到病理負荷的降低，并伴有認知改善的積極趨勢（圖4）。

基于此，研究者啟動了全球多中心、隨機、安慰劑對照的II期CELIA試驗（NCT05399888），旨在評估其療效、安全性及最佳III期劑量（圖5）。

圖3：Diranersen的作用機制圖

圖4：Ib期關鍵數據匯總

圖5：CELIA試驗設計

“劑量悖論”現端倪：主要終點未達，低劑量臨床獲益確鑿

CELIA試驗共納入416例早期AD患者（輕度認知障礙或輕度癡呆），隨機分配至安慰劑組、低劑量組（60mg Q24W）、中劑量組（115mg Q24W）和高劑量組（115mg Q12W）。令人意外的是，當以臨床癡呆評定量表總和評分（CDR-SB）從基線到第76周的變化來評估劑量-反應關系時，研究未達到預設的劑量反應主要終點（p=0.21），預定義的統計模型并未能擬合出預期的高劑量更優的線性關系（圖6）。

圖6：CELIA劑量-反應評估結果（主要劑量反應終點未達p=0.21，最佳療效為低劑量60mg Q24W）。

然而，這一“失敗”并未掩蓋顯著的臨床獲益信號。在全部6項次要臨床療效終點中，Diranersen在5項中均顯示優于安慰劑的趨勢，且低劑量組（60mg Q24W）展現出最為顯著的治療效應（圖7）。在關鍵認知/功能量表CDR-SB上，低劑量組相較于安慰劑組可延緩26%的臨床衰退（p=0.12）；在阿爾茨海默病評定量表認知部分13項（ADAS-Cog 13）上，低劑量組延緩衰退高達42%；簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分同樣呈現出一致的獲益。這一“低劑量療效更強”的獨特現象，雖未契合常規的劑量爬坡邏輯，但已被確認為潛在的III期劑量。

圖7：CELIA試驗CDR-SB評分較基線的調整后平均變化（MMRM分析）

生物標志物“前所未有”的逆轉：Tau-PET標準化攝取值比（SUVR）實現絕對下降

在臨床量表獲益之外，CELIA的生物學終點同樣令人振奮。Diranersen在所有劑量組中均實現了強有力的靶點抑制，CSF總Tau蛋白水平下降至基線水平的50%-65%，并長期維持在穩定平臺期。

最引人注目的突破來自于Tau-PET影像學評估：與安慰劑組中Tau負荷隨時間持續增加不同，所有Diranersen劑量組均觀察到Tau-PET SUVR值的絕對下降，且這種改變覆蓋了大腦多個腦區（圖8）。Catherine Mummery教授在演講中直言，這種“前所未有的Tau病理減少”不僅是關鍵概念驗證，更在生物學機制層面令人信服地解釋了臨床獲益的根本原因。

圖8：Diranersen在生物標志物層面展現出前所未有的靶點抑制與Tau病理逆轉

安全性良好，極高患者保留率驗證臨床可行

此外，不同劑量組分別為每6個月或每3個月一次的鞘內注射給藥方案（III期擬采用的低劑量核心方案為每6個月1次，僅高劑量組為每3個月1次）并未成為治療障礙。CELIA試驗的整體耐受性良好，不良事件（AE）多為輕中度，最常見的是腰椎穿刺相關的操作性疼痛和腦脊液漏綜合征。值得關注的是，高劑量組出現“意識模糊狀態”的AE發生率略高，但大多數事件在7天內出現并于7天內緩解，未導致退出研究。整個試驗中無淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）事件發生，證明了該機制的安全性優勢。尤為可貴的是，94%的患者在雙盲期結束后選擇進入長期擴展研究（LTE），這一極高的患者保留率充分說明該療法在臨床實踐中具備極佳的可行性。

結語

“CELIA試驗建立了Tau靶向治療的概念驗證，這是首個在隨機II期試驗中證明降低Tau病理可減緩早期AD進展的Tau靶向藥物。”Catherine Mummery教授在總結時明確表示，基于本次數據，Diranersen將正式進入III期臨床開發，并確定60mg Q24W（低劑量）為III期最佳劑量。盡管在統計學上未達到嚴格的傳統主要終點，但其在生物標志物、多維度認知及功能量表上展現出的全面、一致性信號，以及壓倒性的安全性優勢，為Tau靶向治療領域注入了強心劑。

關于ADCS-ADL-MCI等其他功能性量表在劑量間的異質性表現，以及更多長期隨訪數據，將在后續國際會議上進一步揭曉。期待這個歷經近十年探索的ASO療法，能在III期研究中用更嚴謹的證據，終結Tau靶向治療“無藥可用”的困局。

責任編輯：老豆芽

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