北京
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隨著年齡的增長，皮膚的結構和功能會發生不可避免的衰退。在微觀層面，衰老皮膚的一個核心特征是真皮層中成纖維細胞的衰老，這直接導致了維持皮膚彈性和厚度的膠原蛋白大量流失。
一直以來，科學界廣泛關注紫外線、氧化應激等外部因素或細胞內源性老化對皮膚衰老的影響。同時，我們的皮膚其實是一個高度受神經支配的器官，周圍神經通過分泌神經遞質來調節皮膚的血流、免疫和溫度感知。
那么，這些密布的神經網絡是否也參與了皮膚衰老呢？
近期，《細胞》雜志發表了來自上海交通大學王宏林課題組的論文，研究者們發現，分布在皮膚中的表達重鏈神經絲蛋白（NEFH）的谷氨酸能感覺神經元，能直接調控皮膚成纖維細胞的衰老；衰老導致的NEFH丟失會加速膠原蛋白流失，而補充谷氨酸可顯著逆轉皮膚的衰老表型。
研究者使用不同的方法清除小鼠皮膚感覺神經，包括去神經支配手術、特異性神經消融模型和樹脂毒素（RTX）清除。實驗結果顯示，失去神經支配的皮膚，其合成膠原蛋白的關鍵通路Smad2/3被顯著抑制，導致膠原蛋白豐度急劇下降，同時衰老標志物p16表達顯著上升。這證實了神經信號的缺失是加速皮膚衰老的元兇。
人類皮膚轉錄組學分析顯示，重鏈神經絲蛋白（NEFH）是衰老皮膚中表達量下調最為劇烈的基因之一。研究者招募了148名17-82歲的受試者，分析結果發現，NEFH的表達水平與年齡呈顯著負相關，且與皮膚I型膠原蛋白的豐度呈強正相關。進一步研究發現，隨著衰老，一種名為HECW1的E3泛素連接酶在皮膚中表達升高，它通過泛素化途徑導致了NEFH降解。
研究者通過熒光標記發現，Nefh絕大部分表達于小鼠的Vglut2+谷氨酸能神經元中。在三維成像下可以看到，負責生產膠原蛋白的皮膚成纖維細胞，在物理空間上緊密依附并接觸著Nefh+的神經纖維。
特異性敲除小鼠Vglut2+皮膚谷氨酸能神經元中的Nefh，雖然沒有引起神經元的死亡或軸突退化，但卻顯著降低了神經元的電生理興奮性，減少了突觸囊泡的移動，并直接導致小鼠皮膚膠原蛋白流失和成纖維細胞衰老。
分析發現，在衰老小鼠和人類中，都出現了血漿/皮膚谷氨酸水平顯著降低的現象。當研究者向18月齡的衰老小鼠進行皮內注射（100 μM）或口服（500 μM）補充谷氨酸后，驚奇地發現小鼠皮膚中的膠原蛋白豐度顯著回升，衰老標志物p16大幅下降，且未引發任何皮膚炎癥。谷氨酸的補充甚至直接拯救了因為敲除Nefh而造成的衰老表型。
機制上，Nefh與周期蛋白依賴性激酶5（Cdk5）和囊泡谷氨酸轉運體2（VGLUT2）發生蛋白質相互作用，維持二者穩定表達。當衰老導致Nefh被降解時，Cdk5的表達隨之下降，進而導致VGLUT2介導的谷氨酸釋放功能受損。
成纖維細胞表面高表達谷氨酸轉運體溶質載體家族1成員3（Slc1a3），Slc1a3接收到谷氨酸信號以后，會引發成纖維細胞內部級聯反應，激活Smad通路，這一信號通路對于膠原蛋白的生產和穩態維持至關重要。
然而伴隨著衰老，Nefh降解無法維持下游VGLUT2介導的谷氨酸釋放，Slc1a3的表達也會伴隨衰老下降，導致谷氨酸的“抗衰”效果無法維持。
傳統抗衰老策略往往集中在補充膠原蛋白本身或清除自由基。該研究直接證明，局部或口服補充谷氨酸，有望通過激活Slc1a3信號傳導來對抗成纖維細胞衰老并促進膠原蛋白重塑，這為開發下一代“神經干預型”抗衰老護膚品、口服補劑及臨床干預方案提供了強有力的理論支撐。
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參考資料：
[1]Wang, Z., Jin, X., Wu, Y., Ding, W., Zhang, F., Sun, Y., ... & Wang, H. (2026). Skin-innervating glutamatergic neurons modulate aging. Cell, 189, 1-18. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.032
本文作者丨代絲雨
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