上海
甲狀腺未分化癌（ATC）是一種極具侵襲性的惡性腫瘤，患者生存預后極差，其主要原因在于腫瘤細胞固有的順鉑耐藥性。
近日，南昌大學第一附屬醫院戴道鳳團隊在Advanced Science期刊發表題為ANXA2+ Small Extracellular Vesicles DriveChemoresistancein Anaplastic Thyroid Cancer by Promoting XRCC5Lactylationand Enhancing Non-Homologous End-Joining Repair的研究。該研究揭示了一種新機制：小細胞外囊泡（sEVs）通過增強蛋白質乳酸化修飾促進DNA修復，進而介導化療耐藥。
ATC細胞分泌的sEVs富含膜聯蛋白A2（ANXA2）。這些sEVs遞送至受體ATC細胞后，ANXA2可穩定SRC激酶與乳酸脫氫酶A（LDHA）的相互作用，導致LDHA酪氨酸10位點磷酸化水平升高、酶活性增強及乳酸生成增加。乳酸水平激增為賴氨酸乳酸化提供了底物。研究發現，Ku80（XRCC5）是其關鍵乳酸化靶點，該修飾發生于第265位賴氨酸（K265），由酰基轉移酶KAT5催化。該乳酸化修飾增強了Ku80與Ku70（XRCC6）的結合，穩定了非同源末端連接（NHEJ）修復途徑中DNA末端初始結合復合物。最終，NHEJ修復效率顯著提升，使ATC細胞能夠快速修復順鉑誘導的DNA雙鏈斷裂并存活。遺傳學手段破壞XRCC5-K265乳酸化位點或藥理學抑制LDHA，均可顯著增強ATC異種移植瘤對順鉑的敏感性；體外實驗亦表明，抑制SRC/LDHA軸可產生類似的化療增敏效應。本研究闡明了ANXA2? sEV/SRC/LDHA/乳酸/XRCC5乳酸化軸是驅動ATC中NHEJ介導化療耐藥的關鍵通路，為臨床治療提供了新的潛在靶點。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76402
制版人： 十一
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