Cancer Res | 李大為/周君報道MPND?缺失通過表觀激活?TGF-β/SMAD3?通路促進非小細胞肺癌的進展

肺癌惡性程度高、侵襲能力強，常年位居全球癌癥死亡病因首位。肺癌在組織學層面分為小細胞肺癌（SCLC）與非小細胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 占全部肺癌病例 85% 以上，包含肺腺癌、肺鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌等亞型，肺腺癌與肺鱗癌最為高發，分別占 NSCLC 總病例的 40%、25%。盡管早期診療手段持續優化，但多數患者確診時已發展至中晚期，整體 5 年生存率不足 20%。晚期 NSCLC 患者對現有治療應答有限、預后不佳，深入解析 NSCLC 發生、進展的分子機制，對開發新型干預靶點具有重要臨床價值。

腫瘤演進過程中，上皮癌細胞丟失細胞間黏附特性，獲得運動、侵襲能力并呈現間充質細胞表型，該生物學過程即上皮 - 間充質轉化（EMT）。EMT 是癌細胞侵襲周圍組織、遠處轉移的核心基礎。癌癥干細胞（CSC）是腫瘤內部特殊細胞亞群，具備無限增殖、自我更新、遠處轉移及治療抵抗特性，CSC 樣特征可直接推動腫瘤進展與復發，而 EMT 能夠誘導細胞獲得 CSC 表型。表觀遺傳重編程可重塑染色質結構、改變基因轉錄模式，同步驅動 EMT 與 CSC 形成，加速腫瘤增殖與轉移，但調控 NSCLC 進展的表觀重編程機制尚未被完整闡明。

轉化生長因子 -β（TGF-β）廣泛存在于腫瘤微環境，可由多種細胞合成分泌。成熟 TGF-β 同源二聚體結合細胞膜 TGFBR2（II 型受體）后招募并磷酸化 TGFBR1（I 型受體），形成完整受體復合物；活化的受體激酶進一步磷酸化下游 SMAD2、SMAD3 蛋白。磷酸化 SMAD2/3 與 SMAD4 結合形成異源復合物并轉入細胞核，調控靶基因表達，介導細胞多重生物學行為。TGF-β 通路具有雙向腫瘤調控作用：通路功能缺失可參與 NSCLC 早期癌變，通路持續激活則會促進晚期 NSCLC 增殖、遠處轉移與化療耐藥。TGF-β/SMAD3 信號活化可在轉錄層面上調 EMT、CSC 相關轉錄因子，加速腫瘤復發轉移；目前靶向 TGF-β 的治療方案在晚期 NSCLC 及多種實體瘤中已展現良好應用潛力，足以印證該通路的臨床重要性，但晚期 NSCLC 中 TGF-β 信號異常激活的上游分子調控機制仍有待挖掘。

含 Mpr1/Pad1 N 末端結構域蛋白（MPND）屬于 JAMM 家族金屬蛋白酶類去泛素化酶，在人體各組織廣泛表達。人源 MPND 基因定位于 19 號染色體，可轉錄生成多種轉錄本，最長轉錄本編碼含 501 個氨基酸的蛋白，蛋白結構依次為酸性區域 1、RAMA 結構域、酸性區域 2 與 MPN 催化結構域。體外實驗證實 MPND 能夠直接結合 DNA、組蛋白與核小體；結構學分析提示 MPN 催化結構域具備移除底物泛素修飾的潛力，但過往研究缺乏 MPND 去泛素化酶活性的直接實驗證據，其生理性作用底物尚不明確，MPND 能否通過清除組蛋白泛素修飾調控基因表達亦無相關報道，MPND 在腫瘤發生發展中的功能與分子機制更是亟待探究。

近日，蘇州大學附屬張家港醫院李大為團隊聯合中國藥科大學周君團隊，于Cancer Research在線刊發題為MPND Loss Epigenetically Activates TGF-β/SMAD3 Signaling to Drive Tumor Progression and Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer的研究論文，系統闡明了 MPND 缺失介導 NSCLC 惡性進展的表觀遺傳調控機制。

該研究首先明確，MPND 基因在 NSCLC 腫瘤組織中高頻缺失，蛋白表達水平顯著下調；MPND 低表達與患者腫瘤轉移、不良預后顯著相關。細胞層面研究發現，敲除 MPND 可顯著增強 NSCLC 細胞遷移、侵襲能力，并誘導細胞獲得 CSC 樣生物學特征。機制層面的研究發現，MPND 可直接結合組蛋白，特異性去除組蛋白 H2A K119、H2B K120 位點的單泛素化修飾；MPND 缺失會造成上述兩種組蛋白泛素修飾在特定基因位點累積，改變染色質空間結構，進而全局調控靶基因轉錄。其中，MPND 缺失會特異性提升 SMAD3 基因位點 H2B K120 單泛素化水平，升高該區域染色質可及性，促進 SMAD3 基因轉錄，持續激活 TGF-β/SMAD3 經典信號通路，最終誘導 NSCLC 細胞遷移、侵襲與干細胞樣表型。

體內動物模型與 NSCLC 臨床樣本驗證結果一致：MPND 缺失會持續激活 TGF-β/SMAD3 信號軸，在體內環境下加速 NSCLC 腫瘤生長與遠處轉移。該研究完整揭示一條調控 NSCLC 惡性進展的全新表觀遺傳通路，同時提示 TGF-β/SMAD3 信號軸可作為 MPND 缺失型 NSCLC 的特異性潛在治療靶點，為晚期 NSCLC 分層靶向干預提供全新理論依據。

圖1. 全文總結圖（摘自Cancer Research ）

蘇州大學附屬張家港醫院、蘇州工學院郁建鋒副教授為論文第一作者。蘇州大學李大為教授和中國藥科大學周君教授為本文的共同通訊作者。特別感謝美國哥倫比亞大學顧偉教授和北京蛋白質組研究中心秦均教授提供的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4336

制版人：十一

學術合作組織

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