Nucleic Acid Res?|?張端午團隊揭示剪接體核心組分U5?snRNP成熟新機制

RNA剪接（RNA splicing）是真核生物基因表達過程中不可或缺的步驟，而承擔這一過程的剪接體（spliceosome）則是由多個小核核糖核蛋白（snRNP）動態組裝形成的精密分子機器【1-3】。其中，U5 snRNP是剪接催化中心的重要組成部分，其成熟裝配過程受到嚴格調控【4, 5】。然而，U5 snRNP如何由裝配中間體進一步成熟，一直是RNA剪接領域尚未完全解決的問題。

近日，復旦大學張端午團隊在Nucleic Acids Research發表題為Neurochondrin promotes U5 snRNP maturation by regulating AAR2 release from PRPF8 的研究論文。該研究鑒定了Neurochondrin（NCDN）這一新的U5 snRNP裝配調控因子，揭示其通過促進裝配伴侶蛋白AAR2從PRPF8上的釋放，驅動U5 snRNP成熟；NCDN缺失則導致RNA剪接異常，并抑制膠質瘤細胞生長，為理解剪接體裝配機制及剪接相關疾病提供了新的理論依據。

尋找U5 snRNP成熟的關鍵調控因子

近年來，R2TP復合物、ZNHIT2和ECD等多個裝配因子的發現不斷完善了U5 snRNP生物發生模型，但PRPF8–AAR2裝配中間體如何繼續向成熟U5 snRNP轉變，其分子機制仍不清楚。

研究團隊首先利用蛋白質組學和生化分析系統解析NCDN相互作用網絡，發現NCDN與PRPF8、EFTUD2、AAR2等多個U5 snRNP核心組分穩定結合，并能夠直接結合裝配伴侶AAR2。進一步研究表明，NCDN主要定位于細胞質，與U5 snRNP早期裝配過程相吻合，提示其可能參與U5 snRNP生物發生。

NCDN促進AAR2釋放，驅動U5 snRNP成熟

機制研究進一步揭示了NCDN在U5 snRNP成熟中的關鍵作用。作者發現，敲低NCDN后，成熟U5 snRNP及后續U4/U6·U5 tri-snRNP復合物明顯減少，而PRPF8與AAR2之間的結合顯著增強，說明裝配過程停留在PRPF8–AAR2中間體階段。相反，提高NCDN表達則促進AAR2從PRPF8上解離，加速成熟U5 snRNP形成。研究據此提出，NCDN并非傳統意義上的裝配支架，而是通過調控AAR2釋放推動U5 snRNP完成成熟，為U5 snRNP裝配機制補充了關鍵一環。

剪接異常連接U5 snRNP裝配缺陷與膠質瘤發生

轉錄組測序進一步顯示，NCDN缺失導致廣泛的可變剪接異常及基因表達重塑，涉及細胞增殖、凋亡等多條關鍵生物學通路。相應地，NCDN敲低顯著抑制膠質瘤細胞增殖并促進細胞凋亡。臨床數據庫分析進一步發現，NCDN在膠質瘤組織中高表達，且其高表達與患者較差的總體生存密切相關，提示NCDN可能成為膠質瘤等剪接依賴性腫瘤的潛在干預靶點。

該研究將NCDN與U5 snRNP生物發生聯系起來，闡明了其通過促進AAR2從PRPF8釋放、推動U5 snRNP成熟的新機制，進一步完善了RNA剪接體裝配的理論模型。同時，研究建立了U5 snRNP裝配異常、RNA剪接失衡與膠質瘤發生之間的聯系，為理解剪接體功能失調相關疾病及開發靶向RNA剪接的新型治療策略提供了新的思路。

復旦大學生物醫學研究院任婷蓉博士為論文第一作者，張端午研究員為通訊作者。

原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/54/13/gkag685/8725954

制版人：十一

參考文獻

1.Wilkinson ME, Charenton C, Nagai K (2020). RNA Splicing by the Spliceosome.Annu Rev Biochem, 89:359-388. PMID: 31794245.

2.Lee Y, Rio DC (2015). Mechanisms and Regulation of Alternative Pre-mRNA Splicing.Annu Rev Biochem, 84:291-323. PMID: 25784052.

3.Wahl MC, Will CL, Luhrmann R (2009). The spliceosome: design principles of a dynamic RNP machine.Cell, 136:701-718. PMID: 19239890.

4.Wang ET, Sandberg R, Luo S, Khrebtukova I, Zhang L, Mayr C, Kingsmore SF, Schroth GP, Burge CB (2008). Alternative isoform regulation in human tissue transcriptomes.Nature, 456:470-476. PMID: 18978772.

5.Yang H, Beutler B, Zhang D (2022). Emerging roles of spliceosome in cancer and immunity.Protein Cell, 13:559-579. PMID: 34196950.

學術合作組織

（*排名不分先后）

推薦直播

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘