郭曄教授：真實世界視角下，埃萬妥單抗在R/M HNSCC經治人群中的價值再審視

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埃萬妥單抗以雙靶機制重塑R/M HNSCC后線治療格局。

引言：

頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是我國頭頸部腫瘤中最主要的病理類型，占比超過90%[1]。對于一線免疫及鉑類治療失敗后、西妥昔單抗經治后仍復發/難治的患者，療效瓶頸亟待突破[2-5]。埃萬妥單抗作為EGFR/MET雙特異性抗體，以其“雙靶阻斷+免疫激活”的獨特機制，及在關鍵Ib/II期OrigAMI-4研究中展現出良好的后線及一線聯合免疫治療的抗腫瘤潛力，為破解復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（R/M HNSCC）的治療困局提供了新思路[6]。基于此，2026年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南將其納入一線免疫治療失敗的R/M HNSCC二線或挽救治療的III級推薦[7]。

郭曄教授團隊近期發表的回顧性真實世界研究，系統評估了靜脈注射埃萬妥單抗在后線治療（90%為西妥昔單抗經治）R/M HNSCC患者中的療效與安全性[8]。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀同濟大學附屬東方醫院郭曄教授圍繞OrigAMI-4研究及這項回顧性真實世界研究，探討埃萬妥單抗在晚期R/M HNSCC治療中的定位與前景等核心話題，以期為臨床實踐帶來啟迪。

醫學界：當前R/M HNSCC在一線免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合鉑類化療失敗后，臨床上面臨哪些未滿足的需求？

郭曄教授：

HNSCC是我國頭頸部腫瘤中最主要的病理類型，占比超90%[1]。該疾病預后總體欠佳，多數患者初診時已為局部晚期，即便接受多學科綜合治療，復發或轉移風險依然顯著。

當前，R/M HNSCC的治療重心多集中于前線。ICI聯合化療已確立為標準方案，主要通過PD-L1綜合陽性評分（CPS）進行決策。對于CPS≥1的患者，KEYNOTE-048研究[2]已證實帕博利珠單抗單藥及帕博利珠單抗聯合化療較西妥昔單抗聯合含鉑化療和氟尿嘧啶（EXTREME方案）顯著改善總生存期（OS），確立為PD-L1陽性人群的一線治療標準；對于CPS<1的人群，事后亞組分析顯示帕博利珠單抗單藥（HR=1.51）及其聯合化療方案（HR=1.21）均未較EXTREME方案顯示出OS優勢，EXTREME方案仍是該人群的重要選擇[3]。此前，EXTREME研究[4]已證實該方案較單純化療延長中位OS（10.1個月 vs 7.4個月），奠定了其在PD-L1低表達或陰性人群中的治療地位。

因此，2026年CSCO指南對此進行了清晰分層：對于CPS≥1患者，推薦ICI聯合含鉑化療;對于CPS<1患者，推薦西妥昔單抗聯合化療[7]。鑒于國內絕大多數R/M HNSCC患者的CPS≥1，ICI聯合含鉑化療已成為當前一線主流方案。

然而，對于一線治療后疾病出現進展的患者，治療選擇迅速減少。雖然納武利尤單抗在國內獲批用于二線治療，但其主要適用于一線未接受ICI治療的患者。由于國內多數患者一線已使用免疫聯合化療，這部分人群的后線治療存在未被滿足需求。西妥昔單抗作為獲批用于R/M HNSCC的EGFR單克隆抗體，在免疫治療失敗后被廣泛用于挽救治療。但當前臨床實踐的矛盾在于：一線方案已廣泛使用紫杉類、鉑類治療，導致二線西妥昔單抗缺乏可聯合的有效化療藥物，而單藥治療療效十分有限，預后數據不容樂觀[2-5]。因此，如何在一線免疫及含鉑化療失敗后尋找更強效、更精準且具抗耐藥潛力的新型治療策略，一直是臨床研究與實踐亟待攻克的難點。

醫學界：面對上述治療困境，埃萬妥單抗在R/M HNSCC后線治療中已積累了哪些關鍵循證數據？對臨床實踐具有怎樣的意義？

郭曄教授：

埃萬妥單抗作為EGFR/MET雙特異性抗體，已在EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）中證實其優越療效[9]。HNSCC作為EGFR高表達腫瘤[1]，抗EGFR靶向治療歷來是重要的治療途徑。然而，與肺癌類似，HNSCC后線患者常出現MET繼發擴增，單純抑制EGFR往往難以有效控制腫瘤。理論上，雙特異性抗體同時阻斷腫瘤細胞表面兩個關鍵受體，可實現協同增效。

埃萬妥單抗在HNSCC后線治療中的潛力，已有臨床研究數據提供了初步依據。埃萬妥單抗的關鍵Ib/II期OrigAMI-4研究顯示[6]，在單藥后線治療（隊列1）中，皮下注射埃萬妥單抗單藥用于免疫及化療失敗后的患者，經研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）為45%，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，臨床獲益率（CBR）為76%，展現出優異的臨床應用前景。

圖1 OrigAMI-4研究療效緩解數據

此外，在2026年多學科頭頸癌研討會雙年會（MHNCS）上，埃萬妥單抗一線聯合帕博利珠單抗免疫治療（隊列2）[14]同樣展現出良好的聯合治療價值：在既往未接受系統治療的PD-L1陽性、HPV無關的39例R/M HNSCC患者中，確認的ORR達56%，其中10%達到CR，82%的患者出現靶病灶縮小，中位PFS為7.7個月，提示該雙靶聯合免疫策略在前線亦具有明確前景。

基于HNSCC領域的積極數據，埃萬妥單抗已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）與國家藥品監督管理局（NMPA）突破性療法認定，用于治療既往鉑類化療及免疫治療進展后的復發/轉移性HPV無關頭頸鱗癌。并被納入《CSCO頭頸部腫瘤診療指南（2026版）》，用于發生遠處轉移、一線免疫治療失敗R/M HNSCC患者治療的Ⅲ級推薦，為后線治療提供了高級別循證依據的新選擇[7]。

值得一提的是，在前線治療中，全球多中心III期OrigAMI-5研究正在加速推進，旨在比較皮下注射埃萬妥單抗聯合帕博利珠單抗及卡鉑對比標準一線免疫化療（帕博利珠單抗聯合鉑類及5-氟尿嘧啶）的療效，且入組不受PD-L1表達狀態限制。該研究正在積極入組中，基于后線研究的積極信號，若取得陽性結果，有望將埃萬妥單抗推向R/M HNSCC一線標準治療地位。

醫學界：在埃萬妥單抗OrigAMI-4研究等數據支撐的背景下，您和您的團隊聚焦西妥昔單抗經治人群開展這項單中心回顧性真實世界研究的初衷是什么？有哪些數據讓您印象最為深刻？

郭曄教授：

開展這項真實世界研究的初衷源于兩個關鍵背景：

• 首先，OrigAMI-4研究在設計時排除了既往抗EGFR單抗經治患者，主要擔憂抗EGFR單抗治療可能導致對埃萬妥單抗的交叉耐藥。從試驗設計角度，這一排除標準具有合理性，因為當前一線治療已轉變為免疫聯合化療。但在真實世界中，多數患者在使用時已接受過多線治療，包括標準免疫聯合化療以及西妥昔單抗或尼妥珠單抗等抗EGFR單抗治療。因此，埃萬妥單抗在抗EGFR單抗經治人群中能否復現臨床研究中的療效，成為本真實世界研究的核心問題之一。

• 其次，OrigAMI-4研究采用了皮下制劑，但該劑型在國內數月前才剛剛獲批。本研究開展時，國內可及的仍為傳統靜脈制劑。

基于上述背景，我們團隊開展了這項名為“西妥昔單抗治療R/M HNSCC失敗后靜脈注射埃萬妥單抗”的單中心、回顧性、真實世界隊列研究[8]，旨在以真實臨床環境中的連續病例數據，評估靜脈注射埃萬妥單抗在西妥昔單抗經治人群中的實際表現，為國內埃萬妥單抗的規范化使用奠定基礎。

截至2025年7月，研究納入了連續接受靜脈注射埃萬妥單抗單藥治療的20例患者。入組患者的基線特征反映了真實世界后線人群治療的復雜與挑戰：中位年齡54歲，70%為男性，中位既往全身化療線數為4次，所有患者均接受過鉑類和ICI治療，90%的患者在西妥昔單抗治療后出現進展，對臨床決策具有指導意義。

圖2 真實世界研究療效數據

在療效方面，埃萬妥單抗在這類多線經治人群中展現出明確的抗腫瘤活性。在中位隨訪時間6.8個月時，確認的ORR達到30.0%，其中1例達到完全緩解（CR），5例達到部分緩解（PR）。6周首次評估時的疾病控制率（DCR）高達80.0%，12周確認的DCR為45.0%。這種療效并未因抗EGFR治療后耐藥而削弱。在18例西妥昔單抗經治的患者中，ORR仍達到27.8%，與整體人群高度一致。需指出的是，與OrigAMI-4研究的隊列1相比，本研究療效數值相對較低，尤其在PFS和ORR方面，這可能與入組患者明顯更為晚期，且絕大部分接受過西妥昔單抗治療有關。

此外，多數可評估患者均表現出一定程度的腫瘤縮小：中位緩解持續時間（DoR）為7.1個月，且50%的應答者在數據截止時仍持續接受治療且未出現疾病進展。這提示埃萬妥單抗不僅能在多線經治人群中實現腫瘤退縮，且應答具有持久性，為臨床堅持治療、避免過早停藥提供了數據支撐。

生存數據進一步印證了埃萬妥單抗的臨床價值。所有患者的中位PFS為3.0個月，6個月PFS率為30.0%；中位總生存期（OS）達到9.7個月，6個月OS率高達90.0%，12個月OS率為47.2%，埃萬妥單抗在這一難治性人群中確立了具有臨床參考價值的生存優勢。這提示對于后線選擇極其有限的患者，埃萬妥單抗不僅提供了化療之外的替代選擇，更帶來了具有臨床意義的生存延長。

在安全性方面，未出現患者因治療相關不良事件（TRAE）需要減量、中斷或停藥，治療相關死亡為零。最常見的TRAEs為低白蛋白血癥和皮疹，其次為低鈉血癥、甲溝炎以及輸注相關反應；所有事件均為1-2級，僅兩例患者出現3級TRAE（皮疹、低鈉血癥各1例），均通過支持治療有效處理。這證實了埃萬妥單抗在多線經治、器官儲備功能較差的患者中依然耐受良好，為其作為后線長期用藥的選擇奠定了安全性基礎。

綜合來看，本研究證實了埃萬妥單抗在真實世界中對中國人群的有效性，且該EGFR/MET雙特異性抗體在經西妥昔單抗治療失敗的患者中仍可帶來部分獲益。令人尤為印象深刻的是，研究中有1例患者達到CR，且緩解持續時間已超過一年。

目前，隨著皮下注射制劑今年在國內獲批，本研究多數患者開始改用該劑型。臨床觀察發現，靜脈輸注埃萬妥單抗相關不良反應（如輸液相關反應、皮疹）的發生率明顯降低。患者僅需每三周到醫院接受一次5-10分鐘的皮下注射，這種制劑改良一定程度上提升了患者的治療依從性。

未來，團隊計劃在此真實世界研究基礎上開展轉化研究，探索在西妥昔單抗經治后，埃萬妥單抗的優勢獲益人群與交叉耐藥人群的特征，以期為后續西妥昔單抗在埃萬妥單抗治療前的科學定位提供循證參考。

醫學界：從分子機制角度，埃萬妥單抗相較EGFR單抗在作用機制上有哪些差異？為何其能在西妥昔單抗耐藥后仍保留抗腫瘤活性？未來還有哪些值得期待的探索方向？

郭曄教授：

從分子機制角度，西妥昔單抗耐藥并非由單一機制驅動，主要分為受體表面相關機制及旁通路激活兩大類。

• 傳統抗EGFR單克隆抗體靶向的是HER家族成員HER1，其耐藥機制之一源于HER家族受體間的代償性聚合。HER家族還包括HER2、HER3及HER4。EGFR既可與自身形成同源二聚體，也可與HER2或HER3形成異源二聚體。當EGFR被阻斷后，HER2或HER3可通過與HER1或其他家族成員形成異源二聚體，持續激活下游PI3K/AKT及MAPK信號通路，從而繞過EGFR抑制，驅動腫瘤細胞增殖。對此，臨床上已有策略采用不同HER家族抗體構建雙特異性抗體[10,11]。

• 旁通路激活是另一重要逃逸途徑。腫瘤細胞表面除EGFR外，頭頸部腫瘤中較為關鍵的是MET受體。在復發難治及免疫、化療失敗后，腫瘤細胞表面MET受體表達常異常增高。MET與其配體肝細胞生長因子（HGF）結合，可促進腫瘤細胞增殖[10-12]。然而針對頭頸腫瘤，既往MET抑制劑聯合西妥昔單抗的聯合開發試驗結果為陰性，且MET抗體藥物偶聯物（ADC）在既往研發中亦未獲成功[12]。

埃萬妥單抗作為EGFR/MET雙特異性抗體，其結構不等同于EGFR與MET抑制劑或抗體的簡單相加。近年研究表明，MET的參與可增加埃萬妥單抗對EGFR的親和力[13]。這意味著，即使是對西妥昔單抗耐藥的R/M HNSCC患者，埃萬妥單抗單藥仍能保持抗腫瘤活性。需要指出的是，上述機制目前主要集中于臨床前細胞或動物研究。西妥昔單抗耐藥的確切機制在復發/轉移性結直腸癌及HNSCC中，目前仍缺乏充分證據。

展望未來，雙特異性抗體在各類腫瘤中具有廣闊的研發前景。多靶點抑制劑的療效往往優于單靶點抑制劑。對于EGFR/MET雙特異性抗體，未來仍需進一步優化適用人群，明確既往EGFR單抗暴露對埃萬妥單抗療效的影響。此外，埃萬妥單抗作為非化療抗體藥物，可與化療、免疫治療乃至不同靶點的ADC藥物進行聯合探索。無論是一線還是后線，該藥物與哪些藥物聯合能產生最優療效，都是非常值得期待的探索方向。

專家簡介

郭曄主任醫師
同濟大學附屬東方醫院
腫瘤科-新藥一期臨床試驗中心主任

• 國家癌癥中心鼻咽癌、喉癌質控專委會副主委
  

• 中國臨床腫瘤學會頭頸腫瘤專委會前任主委
  

• 中國醫師協會頭頸腫瘤專委會副主委
  

• 中國醫促會鼻咽癌防治分會副主委
  

• 中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專委會副主委
  

• 中國抗癌協會頭頸腫瘤專委會委員
  

• 中國抗癌協會鼻咽癌專委會委員
  

• 上海市抗癌協會頭頸腫瘤專委會副主委

參考文獻

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