雄激素已經很低，前列腺癌為什么還會繼續進展？

前列腺癌開始內分泌治療后，PSA 往往會明顯下降。可過了一段時間，有些患者的 PSA 又開始上升，影像上的病灶也可能增多。患者和家屬常會問：是不是身體對藥產生了抗體，藥從此不管用了？
通常不是這個原因。更接近真實情況的是，治療改變了腫瘤細胞的生存環境。
去勢抵抗不等于“激素無關”
內分泌治療會把血液里的雄激素降到很低，或者阻斷雄激素受體，也就是 AR。大部分依賴雄激素的腫瘤細胞因此受到抑制，少數能夠適應這種環境的細胞卻可能存活下來。隨著時間推移，這些細胞逐漸成為腫瘤里的主要群體，疾病便可能進入去勢抵抗階段。
去勢抵抗的判斷不能只看一次 PSA 波動。醫生通常還要確認睪酮是否已經達到去勢水平，并結合連續 PSA 變化、影像和臨床癥狀。即使進入去勢抵抗階段，很多腫瘤仍然依賴 AR 信號，只是它們已經能夠在雄激素很低的環境中重新接通信號。
這也是為什么進入去勢抵抗階段以后，ADT 通常仍會作為基礎治療繼續保留。后續治療是在低雄激素環境上增加新的治療手段，并非簡單地把原來的治療全部停掉。
癌細胞怎樣重新接通 AR 信號？
一種辦法是增加 AR 的數量。癌細胞可以復制更多 AR 基因，產生更多受體。原來細胞里只有少量接收器，現在接收器增加了，即使周圍只剩很少的雄激素，也可能維持部分信號。
另一種辦法是改變 AR 的結構。某些 AR 突變會改變藥物結合的位置，使原本用于阻斷受體的藥物難以繼續發揮原來的作用。這里涉及特定藥物與特定突變的組合，不能理解成所有患者使用抗雄藥以后都會出現同樣的變化。
還有一種受到較多關注的機制是 AR-V7。它是一種缺少配體結合域的 AR 剪接變體。普通 AR 需要雄激素與受體結合后才能啟動，AR-V7 缺少藥物主要作用的結合部位，下游轉錄功能卻仍然可以保持活躍。
早期臨床研究發現，檢測到 AR-V7 的部分轉移性去勢抵抗患者，對恩扎盧胺或阿比特龍的應答較差。不過，AR-V7 的檢測方法、樣本質量和臨床背景都會影響結果。一次檢測不能脫離其他信息，單獨替患者決定治療方案。
血液雄激素很低，不代表腫瘤內部完全沒有
耐藥細胞還可能增加類固醇合成相關酶，在腫瘤局部利用膽固醇等原料合成少量雄激素。常規化驗測到的是血液中的睪酮，不能精確反映每個轉移灶內部的局部環境。
這些改變常常同時存在。腫瘤內部多產生一點雄激素，AR 數量再增加一些，受體結構也發生變化，幾個看起來幅度不大的改變疊加起來，就可能讓整條信號通路重新運行。
有些腫瘤會繞開 AR
并不是所有耐藥都圍繞 AR 展開。糖皮質激素受體 GR 與 AR 可以調控一部分相同的基因。在實驗模型中，AR 長期受到抑制后，GR 表達升高，可能接手部分原來由 AR 維持的功能。這屬于重要的機制研究，但不能據此自行停用或調整臨床使用的糖皮質激素。
少數腫瘤還可能發生譜系改變，逐漸呈現神經內分泌樣特征。這時 AR 和 PSA 的表達都可能下降。如果病灶進展很快、出現內臟轉移，或者 PSA 與腫瘤負荷明顯不匹配，醫生可能考慮重新取材活檢。影像和 PSA 只能提供線索，最終仍要結合病理判斷。
出現進展后，需要重新核對什么？
醫生會重新查看 PSA 的連續變化、睪酮水平、癥狀和影像，同時梳理患者以前使用過哪些藥、療效維持了多久。部分患者還需要進行腫瘤組織或循環腫瘤 DNA 檢測，尋找可能影響后續治療的分子改變。
化療、針對特定 DNA 修復缺陷的 PARP 抑制劑，以及符合條件時采用的放射性配體治療，都可能成為后續選擇。每種治療都有自己的適用人群，不能根據某一個耐藥機制自行對號入座。
去勢抵抗代表治療進入了新的階段，并不等于已經沒有治療機會。它不能用“藥沒用了”概括，需要結合病程、影像和分子信息繼續分析。發現 PSA 或影像進展后，比較穩妥的做法是讓主治團隊重新評估，不自行停用 ADT，也不自行更換藥物。
主要參考文獻
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